A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) é complicação significante do transplante de células‐tronco hematopoiéticas (TCTH), representando uma das principais causas de morbidade e mortalidade.1,2 Em pacientes pediátricos, o TCTH é mais comumente realizado para tratar malignidades hematológicas, embora sua aplicação para condições não malignas – incluindo imunodeficiências primárias, síndromes de falência da medula óssea e distúrbios metabólicos hereditários – esteja aumentando.3 Os regimes de condicionamento – administrados com ou sem irradiação corporal total (ICT) – são essenciais para suprimir o sistema imunológico do receptor e facilitar o enxerto. As fontes de doadores podem incluir membros da família ou doadores não relacionados, com progenitores hematopoiéticos derivados da medula óssea, sangue do cordão umbilical (SCU) ou células‐tronco do sangue periférico mobilizadas (CTSP).2

A DECH é dividida em formas aguda e crônica, que diferem em sua apresentação clínica, fatores de risco e consequências em longo prazo. Essas duas formas podem ocorrer independentemente uma da outra,1 e a pele é o órgão mais afetado em ambas.4,5 A distinção entre DECH aguda e crônica é definida por características clínicas específicas.1

As manifestações da DECH crônica cutânea (DECHcc) são diversas.6 De acordo com o Projeto de Desenvolvimento de Consenso dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH, National Institutes of Health), a presença de uma das seguintes manifestações isoladamente é suficiente para diagnosticar DECHcc: poiquilodermia, erupções semelhantes ao líquen plano, características esclerodermoides, características semelhantes à morfeia e características semelhantes ao líquen escleroso.7

A biopsia de pele é indicada quando as manifestações clínicas da DECHcc são inconclusivas. Histopatologicamente, a DECHcc pode ser classificada em doença epidérmica, esclerótica ou combinada. A DECHcc epidérmica apresenta predominantemente padrão de líquen plano/dermatite de interface, enquanto a DECHcc esclerótica é caracterizada por esclerose dérmica e subcutânea com padrão semelhante ao líquen escleroso/morfeia. Características patológicas mínimas de DECH ativa – incluindo apoptose na camada basal da epiderme, alteração vacuolar e satelitose linfocítica – são comuns em todas as biopsias; entretanto, a maioria das amostras também apresenta achados que se sobrepõem a doenças autoimunes e inflamatórias da pele.8

Estudos anteriores na população pediátrica mostraram prevalência de DECHcc entre 18% e 32% em receptores de TCTH.2,9 O diagnóstico e tratamento precoces da DECHcc são essenciais, em virtude de sua alta morbidade e da deterioração da qualidade de vida. Estudos na população pediátrica são escassos, com poucos pacientes e delineamento retrospectivo. O objetivo deste estudo é avaliar os fatores de risco para DECHcc em crianças submetidas a TCTH em um hospital pediátrico no Chile.

Este estudo de coorte retrospectivo incluiu todas as crianças menores de 18 anos submetidas a TCTH entre 2007 e 2017 com período de seguimento clínico de pelo menos dois anos, no Hospital Infantil Luis Calvo Mackenna. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade do Chile, Santiago, Chile (136‐2019).

Em todos os pacientes, o diagnóstico de DECHcc e DECHca foi estabelecido por dermatologistas pediátricos, com base nas manifestações clínicas definidas de acordo com os critérios padronizados do Projeto de Desenvolvimento de Consenso do NIH.7 Em pacientes que apresentaram manifestações clínicas inespecíficas que dificultaram o diagnóstico diferencial, foi realizada biopsia de pele.

Os dados registrados incluíram informações demográficas dos pacientes, diagnósticos que exigiram TCTH, condicionamento com ICT, características do doador (sexo, fonte do enxerto e tipo de doador), bem como presença de DECHcc e suas características: tipo clínico de DECHcc, intervalo de tempo entre o TCTH e o início da DECHcc, presença de DECHca prévia ou concomitante, envolvimento pulmonar e mortalidade.

O critério de exclusão foi histórico pessoal de doença autoimune da pele antes do transplante.

Este estudo representa uma grande série de casos de DECHcc na população pediátrica no Chile. No presente estudo, 17,3% das crianças desenvolveram DECHcc, com mediana de início aos 8 meses. Com base nesses achados, recomenda‐se vigilância ativa para DECHcc por pelo menos 15 meses após o transplante. Um estudo israelense com 112 crianças submetidas a TCTH mostrou incidência de DECHcc de 18%, com intervalo médio de tempo desde o transplante de 4,9±3,95 meses.2 Uma publicação do Kuwait com 14 pacientes mostrou mediana de tempo entre o TCTH e o início da DECHcc de 7,5 meses.10 Um estudo argentino em pacientes com menos de 20 anos mostrou incidência de DECHcc de 32%.9 Essas diferenças na incidência podem ser explicadas por diferenças nos protocolos, fontes de enxerto e tipo de doadores usados em cada centro de referência.2,9

Alvarado et al. realizaram uma análise histopatológica de DECHcc em 49 pacientes adultos. Clinicamente, 67,3% apresentavam DECHcc epidérmica, 2,1% DECHcc esclerótica e 30,6% doença combinada. A DECHcc epidérmica mostrou predominantemente padrão semelhante ao líquen plano/dermatite de interface com apoptose de queratinócitos basais (94%) e alteração vacuolar (92,5%), enquanto a DECHcc esclerótica apresentou maior proporção de espessamento do colágeno papilar e reticular e dos septos subcutâneos (até 68,8%) com padrão semelhante ao líquen escleroso/morfeia. Esclerose subclínica foi observada em várias lesões de DECHcc epidérmica, sugerindo potenciais implicações prognósticas.8 Na presente coorte, as biopsias analisadas mostraram achados consistentes com os relatados neste estudo, destacando a importância de laudo histológico abrangente. Estudos adicionais são necessários para melhor caracterizar as características histopatológicas da DECHcc em pacientes pediátricos.

A presente coorte de pacientes com DECHcc era mais velha no momento do TCTH em comparação com pacientes sem a doença. Da mesma maneira, no estudo israelense, o grupo com DECHcc tinha idade significantemente maior no transplante do que os pacientes sem a doença (9,5±5,2 anos vs. 5,4±4,8 anos).2 Entretanto, um estudo espanhol com 50 crianças com DECHca e DECHcc não encontrou diferenças significantes entre os grupos com e sem DECHcc.11 O maior risco de DECH crônica em pacientes mais velhos pode refletir o papel da atrofia do timo relacionada à idade, que resulta em perda da seleção tímica negativa após o TCTH.12,13

O transplante de SCU tornou‐se mais prevalente nos últimos anos na população pediátrica, especialmente quando a medula óssea compatível relacionada não está disponível.1 No presente estudo, a fonte de enxerto mais comum foi o SCU, com 52,67%. Pesquisas em pacientes pediátricos demonstraram que a fonte de SCU está associada a menor risco de DECH aguda e crônica em comparação com a fonte de medula óssea.14,15 No presente estudo, a fonte de medula óssea apresentou risco 4,29 vezes maior na análise univariada e risco 7,28 vezes maior na análise multivariada de desenvolver DECHcc em comparação com a fonte de SCU. Em metanálise com 1.453 crianças, a taxa de DECH crônica no grupo de SCU não aparentado foi significantemente menor do que no grupo de medula óssea não aparentado (OR=0,36, p <0,0001).14 Uma possível explicação é que as células‐tronco do sangue do cordão umbilical transplantadas são imunologicamente naïve, reduzindo sua capacidade de induzir DECH crônica.14,15

Pacientes com DECHcc apresentaram proporção significantemente maior de histórico de DECHca prévia ou concomitante em comparação com pacientes sem DECHcc (80,77% vs. 58,06%), com RR de 2,76 nas análises univariadas. Portanto, pacientes com DECHca devem ser considerados de alto risco para desenvolver DECHcc. Dos pacientes com DECHcc, 66% tinham histórico de DECHca no estudo espanhol,11 86% na publicação do Kuwait,10 e 100% no estudo argentino.9 Nenhum desses três estudos comparou a frequência de DECHca em pacientes com e sem DECHcc. As evidências mostram que a DECH aguda danifica o timo, resultando em perda da seleção tímica negativa, levando à DECH crônica.1,13

No presente estudo, a ICT como regime de condicionamento apresentou risco 3,53 vezes maior de desenvolvimento de DECHcc na análise multivariada. A publicação espanhola mostrou que crianças com DECHcc apresentaram proporção significantemente maior de ICT em comparação com pacientes sem DECHcc (66% vs. 33%).11 A ICT administrada antes do TCTH resulta em maior toxicidade e dano tecidual, estabelecendo resposta pró‐inflamatória, o que possivelmente explica os presentes resultados.2 Portanto, é pertinente considerar os pacientes que serão submetidos à ICT como estando em maior risco de desenvolver DECHcc.

O doador aparentado apresentou risco 3,58 vezes maior de desenvolver DECHcc do que o doador não aparentado na análise univariada. Isso pode ser explicado pela origem do enxerto – 96% de medula óssea no grupo aparentado em comparação com 81,9% de SCU no grupo não aparentado. Como discutido anteriormente, a fonte de medula óssea é fator de risco conhecido para DECHcc em comparação com o SCU.14,15

Ao contrário de outros estudos, não foi encontrada nenhuma diferença no risco de DECHcc ao comparar o sexo do doador, doença maligna como causa do TCTH e envolvimento pulmonar.2,11

Uma limitação deste estudo é seu desenho retrospectivo e unicêntrico, o que pode limitar a validade externa. Além disso, a diversidade de regimes de condicionamento, profilaxia da DECH e protocolos de tratamento introduzem heterogeneidade que pode comprometer ainda mais a generalização dos resultados. Entretanto, o hospital selecionado era o único centro público de TCTH pediátrico do país, servindo como instituição de referência para quase 80% da população do sistema público de saúde. Esse contexto propiciou monitoramento abrangente e consistente, com cada paciente sendo monitorado por pelo menos 24 meses, sem exclusões por seguimento insuficiente.

Este estudo demonstra incidência de 17,3% de DECHcc em receptores pediátricos de TCTH, com mediana de início de oito meses após o transplante. Esses achados ressaltam a importância da vigilância contínua e, portanto, recomenda‐se o monitoramento padronizado para DECHcc por pelo menos 15 meses após o TCTH. Os presentes resultados destacam a necessidade de estratificação de risco individualizada e protocolos de vigilância personalizados em centros pediátricos que realizam TCTH.

Embora existam vários estudos com coortes maiores – abrangendo todas as faixas etárias ou focados especificamente em adultos –, os dados exclusivos para a população pediátrica permanecem limitados. Este relato deve ser considerado estudo preliminar, de centro único, e ressalta a necessidade de colaborações prospectivas multicêntricas, tanto nacionais quanto internacionais. Tais esforços ampliariam a compreensão dos fatores que influenciam a doença e apoiariam o desenvolvimento de futuras diretrizes para prevenção e tratamento.

Teresa Dossi: 0009‐0008‐6838‐2881

Camila Downey: 0000‐0002‐1624‐1170

Daniela Krämer: 0000‐0003‐3022‐3187

Natalia González: 0009‐0000‐8903‐3770

Javier Fernández: 0000‐0003‐0397‐2043

Paula Muñoz: 000‐0003‐2676‐7464

Nenhum.

Daniela Carvajal: Elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Teresa Dossi: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Camila Downey: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Daniela Krämer: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Natalia González: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Javier Fernández: Obtenção, análise e interpretação dos dados; análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito.

Paula Muñoz: Concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura. aprovação da versão final do manuscrito.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo foi publicado no próprio artigo.

Nenhum.

Sílvio Alencar Marques