A isotretinoína, derivado da vitamina A, é mais comumente administrada para tratar acne grave e resistente. Ela tem como alvo e melhora todas as principais variáveis fisiopatológicas da acne, como inflamação, hiperqueratinização folicular, hiperatividade das glândulas sebáceas e colonização por Propionibacterium acnes.6

A isotretinoína induz apoptose em sebócitos, que é potencializada pelas proteínas apoptóticas TRAIL (ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral) e lipoproteína associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL). A redução de citocinas pró‐inflamatórias, como TNF‐α, IL‐4, IL‐17 e interferon‐γ, ajuda a reduzir a inflamação da acne. Também altera a resposta imune, diminuindo o desenvolvimento de Th17 e aumentando a atividade das células T reguladoras.7,8

A isotretinoína é composto lipofílico com grande volume de distribuição no tecido adiposo; 99,9% do fármaco liga‐se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Quando ingerida com refeição rica em gordura, sua biodisponibilidade melhora. As enzimas do citocromo P450 CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2B6 são as principais responsáveis pelo metabolismo hepático do fármaco, que resulta em metabólitos ativos e inativos, como 4‐oxo‐isotretinoína, ácido retinoico e ácido 4‐oxo‐retinoico. A urina e as fezes são as vias pelas quais esses metabólitos são conjugados e removidos.9

A isotretinoína está associada a vários efeitos colaterais negativos. Em um estudo, 94% dos participantes identificaram a queilite como o efeito colateral mais comum. Em termos de metabolismo, geralmente reduz a lipoproteína de alta densidade (HDL), enquanto aumenta o colesterol total, a lipoproteína de baixa densidade (LDL) e os triglicérides séricos.4,10

Até 11% dos pacientes desenvolvem elevações transitórias nas transaminases hepáticas em virtude de efeitos no fígado. Embora esses aumentos sejam frequentemente moderados e autolimitados, devem ser observados se persistirem ou piorarem, pois podem sugerir patologia hepática subjacente.9

Embora menos frequentemente documentados, os efeitos adversos cardiovasculares podem ter impacto clínico significante. Casos de taquicardia sinusal foram documentados, incluindo taquicardia atrial, derrame pericárdico e bloqueio temporário do ramo direito. Esses achados enfatizam a importância da vigilância cardíaca em pacientes com problemas cardíacos preexistentes, apesar de sua raridade.5 A tabela 13–8 mostra o perfil resumido da isotretinoína.

Metabolicamente, a terapia com isotretinoína demonstrou aumentar significantemente os níveis de colesterol total e triglicérides, que são fatores de risco estabelecidos para aterosclerose e doenças cardiovasculares.11 Um estudo relatou elevações significantes nesses parâmetros lipídicos durante o tratamento com isotretinoína, embora nenhuma alteração significante tenha sido observada nos fosfolipídios plasmáticos ou na composição de ácidos graxos da membrana eritrocitária.12,13

Implicações cardíacas diretas foram observadas em casos isolados.14 Por exemplo, um relato de caso detalhou um adolescente de 16 anos que desenvolveu taquicardia atrial durante a terapia com isotretinoína, com resolução dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Outro estudo documentou uma mulher de 33 anos que apresentou CVPs associadas ao uso de isotretinoína, que desapareceram após a suspensão da medicação. Além disso, um caso raro, porém grave, envolveu um jovem de 18 anos que desenvolveu cardiomiopatia dilatada e infarto renal após cinco meses de terapia com isotretinoína, sem outras causas identificáveis.5,14,15

Em relação ao sistema nervoso autônomo, a isotretinoína pode influenciar a atividade simpática. Um estudo que avaliou a resposta simpática cutânea (RSC) e os parâmetros eletrocardiográficos em pacientes submetidos a tratamento com isotretinoína constatou aumento da atividade simpática após um mês de terapia, conforme indicado por alterações na RSC, embora nenhum efeito colateral cardíaco significante tenha sido observado nos achados do ECG. Isso sugere que a isotretinoína pode aumentar transitoriamente a atividade do sistema nervoso simpático sem causar disfunção cardíaca evidente.13

Apesar desses relatos, estudos em maior escala não demonstraram associação significante entre o uso de isotretinoína e o aumento do risco cardiovascular.16 Um estudo retrospectivo de coorte baseado em população, envolvendo mais de 12.000 adultos, não encontrou aumento significante em eventos cardiovasculares, incluindo infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca ou arritmias, entre usuários de isotretinoína em comparação com não usuários.17 Da mesma maneira, um estudo de caso‐cruzado analisando dados de mais de 30.000 usuários de isotretinoína não encontrou associação estatisticamente significante entre o medicamento e eventos cardiovasculares, cerebrovasculares ou tromboembólicos.14,16 A tabela 2 fornece a visão geral resumida de todos os estudos mencionados.

Os possíveis efeitos da isotretinoína na eletrofisiologia cardíaca foram meticulosamente pesquisados, especialmente no que diz respeito a medidas do ECG, como o intervalo QT, a variabilidade da frequência cardíaca (VFC), anormalidades da onda T e o risco de bradiarritmias em pacientes pediátricos.

O tempo entre o início da despolarização ventricular e o término da repolarização é representado pelo intervalo QT em um ECG. Clinicamente significante, o prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) pode colocar as pessoas em risco de arritmias potencialmente fatais, como torsades de pointes. Os adultos normalmente têm valores de QTc inferiores a 440ms; valores superiores a 450ms para homens e 470ms para mulheres são considerados prolongados.18

Um estudo de Dursun et al. investigou o efeito da isotretinoína nos intervalos QT e na dispersão do QT em 45 pacientes com acne grave submetidos a seis meses de terapia com dose de 0,8mg/kg/dia. Os resultados demonstraram que não houve alterações significantes nos intervalos QT ou na dispersão do QT ao longo do período de tratamento, sugerindo que a isotretinoína não afeta adversamente esses parâmetros do ECG.19

Em relação à VFC, que reflete a atividade do sistema nervoso autônomo e é indicador da saúde cardíaca, um estudo que avaliou a RSC e os parâmetros do ECG em pacientes submetidos a tratamento com isotretinoína encontrou aumento da atividade simpática após um mês de terapia, como indicado por alterações na RSC. No entanto, não foram observados efeitos colaterais cardíacos significantes nos achados do ECG, indicando que, embora a isotretinoína possa aumentar transitoriamente a atividade do sistema nervoso simpático, ela não causa disfunção cardíaca evidente. Anormalidades da onda T, que podem indicar distúrbios de repolarização, não foram consistentemente associadas à terapia com isotretinoína. Embora relatos de casos isolados tenham documentado eventos arrítmicos, como CVPs e taquicardia atrial durante o uso de isotretinoína, esses casos são raros e são geralmente resolvidos com a descontinuação do medicamento.5

Portanto, as pesquisas atuais indicam que a medicação com isotretinoína não influencia significantemente medidas importantes do ECG, como o intervalo QT, a VFC ou a morfologia da onda T em pacientes jovens, apesar de poder ter efeito sobre alguns elementos da função autonômica. Embora grandes estudos de coorte geralmente não relatem alterações significantes no ECG ou aumento de eventos cardiovasculares maiores com a isotretinoína, relatos de casos isolados e pequenos estudos observacionais documentaram arritmias e alterações autonômicas. Essa discrepância destaca a importância da vigilância, principalmente em pacientes mais jovens, que podem ser mais suscetíveis a alterações eletrofisiológicas induzidas por medicamentos.

A tabela 3 mostra o resumo sobre os parâmetros do ECG em pacientes submetidos à terapia com isotretinoína.

A isotretinoína tem sido associada a alterações eletrofisiológicas cardíacas leves, porém importantes. Para compreender esses efeitos, as evidências existentes podem ser separadas em duas categorias: dados pré‐clínicos (experimentais) e achados clínicos em humanos. A pesquisa pré‐clínica, utilizando principalmente modelos embrionários ou celulares, sugere que os mecanismos prováveis incluem impactos diretos nos canais iônicos cardíacos, particularmente nos canais de potássio do gene hERG (gene humano relacionado ao Ether‐a‐go‐go), e interferência no desenvolvimento do miocárdio. Por outro lado, as evidências clínicas em humanos enfatizam vias metabólicas e autonômicas, como dislipidemia, desequilíbrios eletrolíticos e hiperatividade simpática transitória, que podem ter efeito indireto na condução cardíaca e nos parâmetros do ECG. Embora as arritmias sejam raras, estudos têm explorado diferentes causas biológicas que podem explicar as alterações observadas nos ECGs durante o tratamento, como mostrado na figura 1.

Figura 1.

Influência da isotretinoína na eletrofisiologia cardíaca e nos parâmetros do ECG. CV, cardiovascular; ECG, eletrocardiograma; HDL, lipoproteína de alta densidade; FC, frequência cardíaca; VFC, variabilidade da frequência cardíaca; hERG, gene humano relacionado ao Ether‐a‐go‐go; K, potássio; LDL, lipoproteína de baixa densidade; SQTL, síndrome do QT longo; Mg, magnésio; P, fósforo; CVPs, contrações ventriculares prematuras; Zn, zinco.

Monitoramento laboratorial mais frequente pode ser necessário para pacientes com maior peso corporal, uma vez que estudos demonstraram que esses indivíduos apresentam maior risco de desenvolver anormalidades laboratoriais durante a terapia com isotretinoína, incluindo níveis elevados de lipídios e distúrbios das enzimas hepáticas.25 Essa maior suscetibilidade pode ser decorrente de diferenças na distribuição do fármaco, no metabolismo ou em condições metabólicas subjacentes. Em contrapartida, as evidências atuais apoiam uma abordagem mais personalizada para indivíduos saudáveis com exames basais normais, para os quais o monitoramento laboratorial menos frequente parece ser segura e custo‐efetiva.25 Essa abordagem estratificada para o monitoramento pode melhorar a adesão do paciente e reduzir custos desnecessários com saúde sem comprometer a segurança.

Além dos efeitos sistêmicos, relatos de casos emergentes destacaram potenciais eventos adversos cardiovasculares associados à isotretinoína, incluindo CVPs e taquicardia atrial.15 Essas arritmias se desenvolveram durante o tratamento e não estavam presentes antes do início da isotretinoína. É importante ressaltar que, em ambos os casos, os sintomas desapareceram completamente após a descontinuação do medicamento, sugerindo mecanismo reversível e potencialmente induzido pelo medicamento. A relação temporal entre o início desses sintomas cardíacos e o uso de isotretinoína reforça a hipótese de associação causal. Embora a causalidade não possa ser definitivamente estabelecida a partir de relatos isolados, a consistência no curso clínico e na resolução após a suspensão do medicamento indica que a isotretinoína pode exercer efeitos arritmogênicos em indivíduos suscetíveis. Esses achados ressaltam a necessidade de maior conscientização sobre os potenciais riscos cardíacos, especialmente em pacientes com histórico pessoal ou familiar de arritmias, e podem justificar uma investigação mais aprofundada sobre protocolos de triagem cardíaca de rotina durante a terapia com isotretinoína.15 A figura 2 mostra o algoritmo do manejo clínico de pacientes que usam isotretinoína com risco cardiovascular.

Figura 2.

Algoritmo de manejo clínico da isotretinoína em pacientes com risco cardiovascular. Ca, cálcio; ECG, eletrocardiograma; K, potássio; TFH, testes de função hepática; Mg, magnésio; QT, intervalo QT; Zn, zinco.

Como poucos pacientes apresentam reações acentuadamente aberrantes à medicação com isotretinoína, exames de sangue de rotina durante o tratamento não são necessários. Em alguns estudos, foi proposto que a maioria dos pacientes deve ser submetida apenas a exames de sangue restritos (incluindo teste de função hepática, perfil lipídico e teste de gravidez), enquanto aqueles que apresentarem alterações significantes nas enzimas hepáticas, colesterol ou triglicérides devem ser submetidos a exames de sangue mais completos.26 A tabela 4 fornece visão geral detalhada dos fatores de risco associados a alterações no ECG durante a terapia com isotretinoína, e a tabela 5 fornece recomendações para a prática clínica e monitoramento.

Além da isotretinoína, antibióticos sistêmicos, terapias hormonais e outros retinoides são comumente usados para tratar a acne. As tetraciclinas, como a doxiciclina e a minociclina, são os principais antibióticos orais. Como afirmado por Dreno et al., “o tratamento preferencial para acne envolve antibióticos tetraciclinas devido às suas potentes propriedades anti‐inflamatórias, como a inibição da quimiotaxia de neutrófilos e a redução da produção de citocinas pró‐inflamatórias”.2 Embora comumente utilizados, geralmente não estão associados a irregularidades eletrocardiográficas.

Terapias hormonais, como contraceptivos orais combinados (COCs) e espironolactona, são especialmente eficazes para mulheres com acne hormonal e podem ser usadas em conjunto com antibióticos.2 Embora esses agentes afetem o tônus vascular e a coagulação, não demonstraram efeitos consistentes no ECG em pessoas saudáveis.27

A isotretinoína, por outro lado, continua sendo o tratamento mais abrangente, visando todos os quatro processos básicos da acne. É o único medicamento reconhecido por atingir os quatro mecanismos patogênicos da acne.2 Em um estudo de seis meses, todos os pacientes mantiveram o ritmo sinusal sem arritmias atriais. Outro estudo não observou diferença significante nos parâmetros do ECG antes e depois da terapia.28 Entretanto, eventos cardíacos raros, como contrações ventriculares prematuras, taquicardia atrial e cardiomiopatia dilatada, foram documentados.29

A isotretinoína reduz distintamente a produção de sebo e influencia a atividade dos sebócitos em nível molecular, diferentemente de outros retinoides, como adapaleno ou tazaroteno. Isso a diferencia dos efeitos típicos da classe observados na terapia com retinoides, proporcionando estratégia mais duradoura e completa para o tratamento da acne.30 A tabela 6 mostra os perfis comparativos de efeitos adversos e a segurança cardiovascular dos principais tratamentos sistêmicos para acne.

A pesquisa existente que examina as alterações no ECG em pacientes em tratamento com isotretinoína é limitada por várias falhas metodológicas. Uma quantidade significante dos dados acessíveis provém de relatos de casos individuais e estudos observacionais limitados, o que diminui a validade externa e a força de seus achados. Esses relatos frequentemente detalham sintomas cardíacos raros, como taquicardia atrial, prolongamento do intervalo QT ou CVPs, sem utilizar monitoramento padronizado ou grupos de controle comparativos.27

Além disso, há carência substancial de ensaios clínicos planejados que incorporem medidas sistemáticas de ECG ao longo do tratamento. Muitos estudos atuais utilizam delineamentos antes e depois com amostras pequenas, o que limita a capacidade de tirar conclusões estatisticamente significantes sobre o risco de arritmias. Diferenças na dosagem, duração do tratamento e características dos participantes entre os ensaios dificultam a interpretação.31

No entanto, futuros ensaios clínicos que avaliem anormalidades no ECG associadas à isotretinoína oral devem utilizar monitoramento padronizado e critérios de delineamento para melhorar o rigor metodológico. Os ensaios devem incluir ECG basal e avaliações mensais de ECG ao longo do período de tratamento para detectar alterações eletrofisiológicas precoces semelhantes ao padrão temporal observado em anormalidades laboratoriais, como elevações de triglicérides e transaminases, que aparecem nos primeiros um a três meses de terapia. Recomenda‐se ECG de seguimento (≥ 1 mês após a interrupção) para avaliar a reversibilidade. O monitoramento laboratorial uniforme, com foco em lipídios no início do estudo e nos meses 1 a 2, bem como em marcadores hepáticos e de triglicérides no início do estudo e conforme prescrição clínica, seria necessário como parte de protocolo de monitoramento eficiente. É importante ressaltar que a inclusão de grupos de controle, sejam eles placebo ou comparadores ativos (p. ex., doxiciclina, espironolactona ou contraceptivos orais combinados), é necessária para atribuir as alterações eletrocardiográficas observadas à isotretinoína. Os participantes dos ensaios clínicos devem ser monitorados por pelo menos três a seis meses após a terapia para detectar arritmias tardias ou anormalidades de condução. Os principais desfechos devem incluir a frequência e a gravidade do prolongamento do intervalo QTc, arritmias e anomalias de condução, bem como quaisquer observações relacionadas aos sintomas. Esse método sistemático melhoraria consideravelmente a base de evidências, propiciando a descoberta de ocorrências raras ou tardias e possibilitando comparações rigorosas entre as terapias.32–34Uma preocupação significante é a possibilidade de viés de publicação. Relatos e estudos que detalham efeitos cardiovasculares incomuns ou novos são mais propensos à publicação, enquanto resultados que não mostram anormalidades cardíacas podem não ser publicados. Esse viés de publicação pode resultar em percepção inflada das irregularidades do ECG relacionadas à isotretinoína nos estudos publicados.31