Penfigoide bolhoso (PB) é dermatose bolhosa autoimune crônica que afeta predominantemente idosos, caracterizada pela formação de bolhas subepidérmicas e inflamação sistêmica.1,2 Embora seja principalmente afecção dermatológica, evidências emergentes sugerem a associação entre PB e aumento de comorbidades cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca e arritmias.3,4 Essas associações podem ser mediadas por inflamação crônica, desregulação imunológica e fatores de risco compartilhados, como idade avançada e comorbidades.5,6

A fibrilação atrial (FA), a arritmia cardíaca sustentada mais comum, está fortemente associada a estados inflamatórios sistêmicos.7,8 Os processos inflamatórios contribuem para a remodelação estrutural e elétrica dos átrios, aumentando assim a suscetibilidade à arritmogênese.9,10 Dada a inflamação sistêmica crônica inerente ao PB, existe uma ligação fisiopatológica plausível com a FA. No entanto, a associação entre PB e FA incidente permanece insuficientemente investigada.

Este estudo de coorte nacional visa avaliar o risco de FA incidente em pacientes com PB, utilizando banco de dados em larga escala e aplicando métodos epidemiológicos robustos para esclarecer essa possível relação.

Inicialmente, foram incluídos 61.569 participantes do banco de dados. Após a aplicação da PPI estabilizada, a coorte exposta compreendeu 9.554 pacientes com PB e a coorte não exposta incluiu 52.015 controles sem PB. A maioria das características basais foi adequadamente equilibrada entre as coortes do estudo após a PPI estabilizada (tabela 1). Os dados demográficos das coortes do estudo antes da PPI estabilizada são apresentados na tabela S3 dos materiais suplementares.

No geral, a FA de início recente foi identificada em 510 dos 9.554 pacientes com PB, em comparação com 1.902 dos 52.015 controles, com taxas de incidência de 15,03 e 7,99 por 1.000 pessoas‐ano, respectivamente (tabela 2). A duração média do seguimento foi de 3,03 anos. Os pacientes com PB apresentaram risco significantemente maior de FA incidente em comparação com os controles (HR=1,83; IC 95% 1,66–2,02; p <0,001), como mostrado na tabela 2. A figura 1 ilustra as curvas de incidência cumulativa, com a coorte de PB apresentando incidência cumulativa maior de desenvolvimento de FA (p <0,001, teste de log‐rank).

Figura 1.

Curva de incidência cumulativa de fibrilação atrial incidente. PB, penfigoide bolhoso.

A tabela 3 apresenta os resultados das análises estratificadas por idade e sexo. O risco aumentado de FA incidente associado ao PB permaneceu significante naqueles com idade ≥ 65 (HR=1,98; IC 95% 1,79–2,19; p <0,001), mas não naqueles com idade <65 (HR=1,61; IC 95% 1,01–2,58; p=0,0467). Quando estratificada por sexo, a associação entre PB e aumento do risco de AF também permaneceu significante tanto para participantes do sexo masculino (HR=2,46; IC 95% 2,14–2,83; p <0,001) quanto do sexo feminino (HR=1,55; IC 95% 1,35–1,78; p <0,001).

Como demonstrado na tabela 2, as análises de sensibilidade apoiaram consistentemente os principais achados. A análise de sensibilidade, que incluiu ajuste adicional para covariáveis desequilibradas após PPI, mostrou risco aumentado semelhante de FA entre pacientes com PB (HR=1,88; IC 95% 1,70–2,08; p <0,001). A análise que considerou a mortalidade como risco concorrente, usando modelos de riscos proporcionais de subdistribuição de Fine‐Gray, também revelou resultado comparável (HR=1,47; IC 95% 1,33–1,62; p <0,001). Além disso, a análise de sensibilidade que aplicou truncamento de pesos> 5 também apresentou achado consistente (HR=1,99; IC 95% 1,80–2,21; p <0,001).

O presente estudo de coorte nacional demonstrou que pacientes com PB apresentaram risco 1,83 vezes maior de desenvolver FA em comparação com indivíduos sem PB. Padrão semelhante de risco elevado de FA foi observado em análises estratificadas por idade e sexo, embora a associação em indivíduos com menos de 65 anos não tenha sido estatisticamente significante no limiar aplicado. Além disso, múltiplas análises de sensibilidade apoiaram consistentemente a robustez da associação entre PB e FA incidente.

O risco elevado de FA observado entre pacientes com PB pode ser atribuído à interação complexa entre inflamação sistêmica crônica e mecanismos fisiopatológicos mediados por autoimunidade. O PB é caracterizado por ativação imune sustentada e níveis circulantes elevados de citocinas pró‐inflamatórias, como interleucina‐6, fator de necrose tumoral‐α e interleucina‐1β.32,33 Essas citocinas promovem a remodelação estrutural atrial, estimulando a proliferação de fibroblastos e a deposição de matriz extracelular, levando à fibrose atrial e à interrupção das vias normais de condução miocárdica.34,35 Concomitantemente, a inflamação sistêmica induz estresse oxidativo e disfunção endotelial, comprometendo a integridade eletrofisiológica dos miócitos atriais e facilitando a geração anormal de impulsos e reentrada.36 Além disso, mecanismos autoimunes, incluindo mimetismo molecular e potencial reatividade cruzada com antígenos cardíacos, podem contribuir para lesão miocárdica e remodelação elétrica.37 Coletivamente, esses processos estabelecem um substrato pró‐arrítmico que predispõe indivíduos com PB à FA. Esses achados ressaltam a importância da vigilância cardiovascular proativa nessa população vulnerável de pacientes.

Estudos anteriores investigaram a associação de PB com comorbidades relacionadas à FA. Um estudo de coorte conduzido por Yang et al. mostrou que o PB apresenta risco aumentado de acidente vascular encefálico (AVE; HR=2,37; IC 95% 1,78–3,15) e, particularmente, de AVE isquêmico.38 Um estudo de coorte populacional da Dinamarca demonstrou que pacientes com doença bolhosa autoimune apresentam risco elevado de arritmia (HR=1,16; IC 95% 1,02–1,32).39 Em pacientes com pênfigo, um estudo de Namazi et al. indicou que a duração máxima da onda P e a dispersão da onda P foram significantemente maiores do que as do grupo controle.40

Que seja de conhecimento dos autores, este estudo é o primeiro a investigar a associação entre PB e FA. O principal ponto forte da presente pesquisa é o estudo de coorte em larga escala, utilizando dados nacionais da prática clínica real. Múltiplas análises de sensibilidade foram realizadas e confirmaram as análises robustas com resultados consistentes. No entanto, o presente estudo apresenta algumas limitações. Primeiramente, como é inerente a estudos baseados em registros, o NHIRD utilizado na presente análise foi limitado pela falta de dados sobre certos potenciais fatores de confusão não mensurados. Especificamente, não foi possível ajustar para fatores de estilo de vida (p. ex., tabagismo, consumo de álcool, obesidade/índice de massa corporal) e características clínicas detalhadas, como a gravidade específica do PB ou a quantidade de corticosteroides utilizada. Além disso, os dados sobre disparidades raciais não foram coletados, o que impediu a análise dos resultados em diferentes grupos raciais. Mesmo que a PPI tenha sido aplicada para minimizar os potenciais efeitos de confusão, ainda existe a possibilidade de fatores de confusão residuais. Em segundo lugar, os diagnósticos de PB e insuficiência cardíaca (IC) basearam‐se principalmente em códigos de CID. Embora esses códigos tenham demonstrado alto valor preditivo positivo, ainda pode ter havido erros de classificação. Em terceiro lugar, como a presente coorte foi extraída de um único banco de dados nacional, a generalização dos presentes achados para outros grupos étnicos ou regiões geográficas permanece indeterminada. Estudos futuros envolvendo populações diversas e diferentes contextos de saúde são necessários para validar esses resultados.

Em conclusão, o PB está associado a risco aumentado de FA, como evidenciado por este estudo de coorte de prática clínica. A avaliação cardiológica deve ser considerada para pacientes com PB que apresentem sintomas como palpitações, dispneia ou tontura. Eletrocardiogramas ou ecocardiogramas podem ser ferramentas valiosas para o diagnóstico e a estratificação de risco em pacientes com PB. Reconhecer o PB como condição potencial que exige maior vigilância da FA oferece uma oportunidade para intervenções direcionadas com o objetivo de reduzir a carga de AVE.

Tai‐Li Chen: 0000‐0002‐5761‐8114

Wan‐Ting Huang: 0000‐0002‐6839‐1365

Chen‐Yi Wu: 0009‐0004‐5539‐8666

Ching‐Hui Loh: 0000‐0002‐3324‐0962

Huei‐Kai Huang: 0000‐0003‐3612‐653X

Este trabalho recebeu suporte financeiro do Hualien Tzu Chi Hospital (TCRD112‐024).

Tai‐Li Chen: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; análise estatística; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; aprovação da versão final do manuscrito.

Wan‐Ting Huang: Obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; análise estatística; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; aprovação da versão final do manuscrito.

Chen‐Yi Wu: Obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; aprovação da versão final do manuscrito.

Ching‐Hui Loh: Obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; aprovação da versão final do manuscrito.

Huei‐Kai Huang: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; análise estatística; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; participação efetiva na orientação da pesquisa; aprovação da versão final do manuscrito.

Ching‐Chi Chi: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; participação efetiva na orientação da pesquisa; aprovação da versão final do manuscrito.

Tai‐Li Chen, Huei‐Kai Huang e Ching‐Chi Chi tiveram acesso completo a todos os dados do estudo e são responsáveis pela integridade dos dados e pela precisão da análise dos dados.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo foi publicado no próprio artigo.

Nenhum.

Hiram Larangeira de Almeida Jr.