A cromoblastomicose (CBM), também conhecida como cromomicose, dermatite verrucosa, micose de Lane‐Pedroso, doença de Fonseca e micose de Carrión, é micose crônica, granulomatosa e, ocasionalmente, supurativa da pele e do tecido subcutâneo, causada pela inoculação traumática de fungos demáceos da família Herpotrichiellaceae.1

A CBM é doença cosmopolita e ocupacional que predomina em regiões tropicais e subtropicais, com maior prevalência entre 30° de latitude Norte e 30° de latitude Sul, embora existam vários relatos de casos em regiões temperadas. No México, a CBM é a terceira micose subcutânea mais frequente.2 A doença afeta principalmente trabalhadores rurais, em sua maioria homens, e frequentemente deixa sequelas incapacitantes. Classicamente, os agentes causadores foram descritos no solo, em plantas e em madeira em decomposição, e pertencem principalmente aos gêneros Fonsecaea, Phialophora e Cladophialophora.2

Fonsecaea pedrosoi (90% dos casos mundiais) e Cladophialophora carrionii são as espécies mais prevalentes em regiões endêmicas; no entanto, outras espécies como F. monophora, F. nubica, Phialophora verrucosa, F. pugnacius, Rhinocladiella aquaspersa, Cladophialophora samoensis, Cyphellophora ludoviensis, R. tropicalis, R. similis (e Exophiala jeanselmei e E. spinifera) foram relatadas.1,2

Essa condição tipicamente se apresenta como lesões cutâneas de início insidioso que eventualmente progridem para incapacidade física, e o quadro clínico pode ser polimórfico. Os pacientes podem apresentar lesões verrucosas, nodulares, tumorais, semelhantes à psoríase, cicatrizes e o chamado “pé musgoso”.1–3 Desnutrição, imunossupressão e associação genética com HLA‐A29 são consideradas prováveis fatores de risco.4

Microscopia direta com hidróxido de potássio (KOH) a 10%–20%, cultura em ágar Sabouraud, biopsia e testes moleculares são ferramentas diagnósticas úteis para confirmar a suspeita clínica; no entanto, o diagnóstico é frequentemente tardio, propiciando o desenvolvimento de complicações, dentre as quais o carcinoma de células escamosas (CCE) é a mais grave. Essa neoplasia pode surgir mesmo em lesões aparentemente cicatrizadas.2,3,5

Foi conduzido estudo retrospectivo, descritivo e observacional, apresentando uma série de casos, no Centro de Dermatologia “Dr. Fernando Latapí” de Yucatán, em Mérida, México. Os casos registrados entre 2001 e 2025 foram identificados no registro institucional de seguimento oncológico. Dez pacientes com histórico de lesões de CBM e subsequente desenvolvimento de carcinoma de células escamosas foram relatados.

Os dez pacientes eram todos do sexo masculino e agricultores, com idades entre 58 e 86 anos, com média de 65,8 anos. O diagnóstico de CBM foi feito por meio de exame físico e estudos micológicos, todos com evolução prolongada das lesões, variando de cinco a 30 anos, com média de 17,4 anos (tabela 1). Em relação à topografia, os membros superiores predominaram com 70%, os membros inferiores com 20% e o tronco com 10% (fig. 1).

Figura 1.

Porcentagens de apresentação das lesões de cromoblastomicose (CBM). Distribuição topográfica das lesões de CBM.

A maioria dos pacientes apresentou as variantes eritemato‐escamosa e verrucosa. O exame direto com KOH revelou células fumagoides (muriformes) em todos os casos (fig. 2). A cultura mostrou o desenvolvimento de seis colônias com características morfológicas compatíveis com F. pedrosoi, uma identificada como Fonsecaea sp., duas produzindo apenas micélio estéril (não identificável morfologicamente) e nenhum crescimento nas amostras restantes (tabela 1 e fig. 3). Todos os pacientes receberam terapia oral com itraconazol, com melhora clínica e redução das lesões, e em alguns casos resolução completa.

Figura 2.

Características microscópicas do exame direto com hidróxido de potássio (KOH). Todos os pacientes foram submetidos a exame direto com preto de clorazol ou KOH a 20%, revelando células muriformes; em até 56% dos casos, estas estavam acompanhadas por hifas septadas.

Figura 3.

Características macroscópicas da cultura. Os isolados cultivados em ágar Sabouraud apresentaram colônias aveludadas pretas ou acinzentadas, nas quais foram identificadas as formas reprodutivas de Fonsecaea sp., Cladosporium, Rhinocladiella e, ocasionalmente, fiálides.

Apesar da adesão ao tratamento, alguns pacientes desenvolveram transformação maligna para CCE durante o seguimento (média de cinco anos), enquanto outros apresentaram transformação após a conclusão da terapia antifúngica (até 13 anos após o início do tratamento). Lesões tumorais, ceratóticas, vegetantes ou ulcerativas se desenvolveram sobre placas preexistentes (figs. 4 e 5). O exame histopatológico confirmou o desenvolvimento neoplásico em todos os casos, mostrando consistentemente mantos e cordões anastomosados compostos por queratinócitos atípicos e pleomórficos com núcleos grandes e hipercromáticos (fig. 6).

Figura 4.

Características clínicas de neoformações tumorais surgindo em cicatrizes de cromoblastomicose. (A) Lesão tumoral exofítica vegetante com áreas de ulceração e sangramento sobre a cicatriz. (B) Lesão exofítica ceratótica com áreas ulceradas; observe a exposição dos ligamentos. (C) Lesão nodular ceratótica sobre base eritematosa. (D) Neoformação elevada em placa com áreas denudadas e sangramento, dolorosas, sobre a cicatriz, todas confirmadas como carcinoma de células escamosas.

Figura 5.

Características clínicas de neoformações tumorais diagnosticadas como carcinoma de células escamosas em cicatrizes de cromoblastomicose. (A) Lesão verrucosa, eritematosa e ceratótica surgindo sobre base cicatricial eritematosa. (B) Lesão nodular eritematosa e ulcerada sobre base eritemato‐ceratótica. (C) Lesão tumoral exofítica, vegetante e ceratótica com algumas áreas ulceradas e sangramento. (D) Lesão vegetante, confirmada como carcinoma de células escamosas.

Figura 6.

Características histopatológicas das lesões tumorais. Biopsias de pele coradas com hematoxilina & eosina. (A) Epitélio exulcerado com estrato córneo laminar compacto e debris celulares; lâminas e cordões infiltrativos de queratinócitos atípicos formando pérolas de queratina, com núcleos hipercromáticos, mitoses e infiltrado linfocítico (Hematoxilina & eosina, 10×). Capilares dilatados com extravasamento de eritrócitos. Achados compatíveis com carcinoma de células escamosas infiltrativo, ulcerado e bem diferenciado (Hematoxilina & eosina, 50×). (B) Epitélio ulcerado com crosta sero‐hemática, debris e colônias bacterianas, cordões anastomosados de células escamosas pleomórficas e hipercromáticas com mitoses atípicas e citoplasma eosinofílico, infiltrado linfocítico e hemorragia. Compatível com carcinoma de células escamosas infiltrativo ulcerado (Hematoxilina & eosina, 10×). (C) Proliferação escamosa atípica com pleomorfismo e mitoses anormais; derme papilar mostrando extravasamento de eritrócitos e hemossiderina. Consistente com carcinoma de células escamosas infiltrativo (Hematoxilina & eosina, 50×).

Todos os pacientes foram encaminhados para a oncologia clínica, onde receberam radioterapia. No entanto, um paciente desenvolveu metástase linfonodal a distância dois meses após a radioterapia (fig. 7), embora nenhum dos pacientes tenha falecido durante o período de seguimento do estudo.

Figura 7.

Metástase de células escamosas do cotovelo em linfonodo na região axilar. (A) Lesão vegetante, ulcerada, friável e com sangramento, extremamente dolorosa no cotovelo. (B) Lesão ulcerada residual com tecido de granulação após radioterapia. (C) Lesão nodular metastática, ulcerada com secreção sero‐hemática na fossa axilar, observada dois meses após o término da radioterapia.

Durante o período do estudo, foram documentados 131 casos de CBM. Dentre esses, dez pacientes (7,65%) desenvolveram posteriormente CCE como transformação maligna de suas lesões crônicas.

A média de idade no momento do diagnóstico de carcinoma foi de 65,8 anos. A duração média da CBM antes da transformação maligna foi de 17,4 anos, refletindo a natureza prolongada e persistente da infecção.

Em relação à distribuição anatômica, o membro superior foi o local mais frequentemente afetado, representando 70% dos casos, seguido pelo membro inferior (20%) e pelo tronco (10%).

Lesões crônicas de CBM têm sido associadas a múltiplas complicações, mais frequentemente superinfecção bacteriana, úlceras crônicas, linfedema e cicatrização prejudicada de feridas; no entanto, os pacientes podem desenvolver úlceras, alterações linfáticas e até mesmo lesões malignas, como CCE ou melanoma.6

Desde o primeiro caso relatado de CCE associado à CBM, séries adicionais foram publicadas em todo o mundo. No México, não há registro confiável de casos de transformação maligna; entretanto, existe uma compilação de casos publicados ao longo de 70 anos, provenientes de pelo menos oito centros dermatológicos (1943–2013).6

No México, uma série multicêntrica publicada em 2014 relatou 603 casos de CBM coletados ao longo de sete décadas, posicionando o país entre aqueles com a maior incidência mundial. Os homens representaram 63% dos casos; a faixa etária mais afetada encontra‐se entre a quarta e quinta décadas (até 26,2%). Geograficamente, Sinaloa apresentou o maior número de casos (33,6%), seguido por Yucatán (9,7%), Veracruz e Jalisco. O trabalho agrícola foi a ocupação mais comumente associada. A topografia das lesões correspondeu à literatura internacional, com membros inferiores afetados em 54,7%, seguidos por membros superiores em 34,1%, com tempo de evolução variando de um a cinco anos. No entanto, apesar dos esforços de vigilância e registro, a doença permanece negligenciada e subestimada.6

O CCE surge dos queratinócitos da camada espinhosa da epiderme e é a segunda neoplasia maligna de pele mais frequente em todo o mundo, associada principalmente a exposição solar, hidrocarbonetos, papilomavírus humano, queimaduras e feridas crônicas.7

Suas manifestações clínicas variam, apresentando formas superficiais, verrucosas, nodulares ou ulceradas. A forma verrucosa é mais comum em lesões crônicas, que podem evoluir para lesões extensas semelhantes ao tumor de Buschke‐Löwenstein, tumor de Ackerman e epitelioma cuniculatum.7

A associação entre CBM e CCE tem sido descrita historicamente, com 22 casos relatados atualmente8 (resumidos na tabela 2).4,9–17Em 1968, Caplan relatou o primeiro caso em um agricultor que desenvolveu CCE anaplásico em áreas de hiperplasia crônica após lesões de CBM, tratado com antifúngicos e enxerto de pele.9

Em 1978, Foster e Harris relataram dois casos em pacientes da Oceania, sugerindo risco de malignidade baseada em extensos CCE sobre lesões crônicas de CBM com duração de até 20 anos.10

Em 1991, Paul et al. relataram transformação maligna em tecido cutâneo‐sinovial em um agricultor de 67 anos da Guiana Francesa. As lesões iniciais eram distintas do local da transformação maligna. Após 28 anos, extensas placas verrucosas compatíveis com CCE se desenvolveram no local inicial, exigindo remoção cirúrgica com desarticulação. Mais tarde naquele ano, novas lesões articulares surgiram em um local diferente, com envolvimento do tendão, e estudos micológicos confirmaram novamente a infecção por F. pedrosoi, respondendo ao itraconazol.11

Em 2010, um caso de CCE se desenvolvendo em lesão de CBM glútea foi relatado no México. Após tratamento inicial com criocirurgia, iodeto de potássio e itraconazol com melhora parcial, o paciente interrompeu o seguimento e posteriormente foi encontrado gravemente doente com falência múltipla de órgãos, provavelmente secundária a CCE infiltrativo decorrente da CBM negligenciada, vindo a falecer durante a hospitalização.4

Embora a associação entre úlceras crônicas e transformação maligna seja bem reconhecida – como na úlcera de Marjolin –, o CCE pode se desenvolver em cicatrizes de queimaduras, feridas traumáticas, úlceras varicosas, lesões de lúpus vulgar que não cicatrizam, úlceras tropicais, lesões cutâneas relacionadas à osteomielite e lesões crônicas de CBM.8 No entanto, o CCE associado a CBM permanece raro, com poucos casos relatados, geralmente associados a longa evolução, embora relatos continuem a surgir.18

Em relação à fisiopatologia, o mecanismo de transformação maligna permanece obscuro. Os mecanismos propostos incluem a liberação de enzimas e radicais livres de células imunes levando à transformação maligna e associações com variantes clínicas verrucosas ou doença de longa duração.18

O processo inflamatório crônico que ocorre nas lesões de CBM pode contribuir para sua transformação maligna por meio dos seguintes mecanismos: ao estudar especificamente F. pedrosoi, a importância da IL‐17 foi demonstrada na contribuição para a eliminação de patógenos extracelulares, como hifas, por meio do recrutamento de neutrófilos e sua relação com macrófagos do tipo M2. Embora esse sistema possa ser eficaz para erradicar o agente etiológico, foi relatado desequilíbrio entre os linfócitos Th17 e a ação dos linfócitos T reguladores, com predominância dos primeiros. Isso leva a resposta excessiva e persistente, porém ineficaz, que favorece a cronicidade.19

Células inflamatórias, incluindo células polimorfonucleares e macrófagos, liberam enzimas, espécies reativas de oxigênio (EROs), fatores de crescimento, moléculas pró‐angiogênicas e metabólitos derivados do ácido araquidônico, como prostaglandinas e leucotrienos, todos com potencial para induzir danos celulares. Dentre essas, destaca‐se a ciclooxigenase‐2; sua expressão aumentada na cascata inflamatória pode promover a proliferação celular, inibir a apoptose e favorecer a angiogênese tumoral. Como resultado da atividade dessas substâncias secretadas, estudos in vitro demonstraram que podem ocorrer estresse oxidativo, danos ao DNA, instabilidade genômica e modificações epigenéticas, aumentando assim a taxa de mutação.20

Essa sequência de danos genéticos leva à interrupção das vias de reparo do DNA por meio da supressão de enzimas de reparo, enquanto simultaneamente aumenta a expressão da citidina desaminase. Em condições normais, sua atividade se restringe à diversificação de anticorpos em linfócitos B, promovendo instabilidade genômica nesse contexto. No entanto, em estados inflamatórios crônicos, ela é expressa de modo aberrante em células epiteliais, induzindo mutações em oncogenes e genes supressores de tumor importantes, acelerando assim a carcinogênese.20

O próprio tecido cicatricial pode atuar como promotor tumoral, desencadeando mutações no gene Fas. A transformação carcinomatosa do epitélio cronicamente ulcerado ou inflamado progride através de duas fases: iniciação e promoção. Durante a iniciação, as células normais tornam‐se potenciais carcinogênicos latentes; a promoção envolve a estimulação carcinogênica por meio de reparo prejudicado e apoptose4,7 (fig. 8).

Figura 8.

Esquema fisiopatológico da transformação maligna. O desenvolvimento de lesões malignas que surgem em cicatrizes de cromoblastomicose envolve inflamação crônica mediada por neutrófilos e macrófagos, que liberam enzimas e radicais livres capazes de induzir danos mutagênicos ao gene supressor tumoral p53 e ao ligante Fas, promovendo assim a transformação maligna.

O exame histológico (com biopsias profundas) é essencial para confirmar a suspeita clínica e avaliar o grau de atipia e invasão, que pode atingir estruturas profundas, visto que essas neoplasias tendem a ser mais agressivas quando surgem em lesões crônicas em comparação com o CCE de novo.4

Para melhorar a precisão diagnóstica, vários marcadores imuno‐histoquímicos foram avaliados, incluindo a expressão de p53. No entanto, sua utilidade diagnóstica é limitada, pois sua expressão foi documentada tanto em lesões cutâneas benignas quanto malignas.21 Uma publicação anterior de um dos autores destaca a utilidade do Sindecano‐1 como marcador histológico que diferencia a hiperplasia pseudoepiteliomatosa do verdadeiro CCE. Em um estudo de amostras de CCE, CBM e pele normal, o sindecano‐1 foi fortemente positivo no tecido normal, moderadamente expresso em CBM com hiperplasia pseudoepiteliomatosa e predominantemente negativo em CCE, com apenas 40% apresentando expressão fraca.22 Na ausência dessa ferramenta, achados de atipia celular, mitoses anormais e núcleos hipercromáticos aumentados corroboram a transformação neoplásica. Por fim, em lesões crônicas, foi identificado estado de hipóxia tecidual sustentada, que ativa a via do fator induzível por hipóxia‐1 alfa. Esse fator regula genes‐chave envolvidos na sobrevivência celular, angiogênese e evasão imunológica, estabelecendo ambiente propício à iniciação e progressão tumoral.21

O tratamento é difícil, mas a cirurgia micrográfica de Mohs é recomendada, alcançando taxas de cura próximas a 98%, visto que essas variantes são geralmente agressivas.4,7 A suspeita clínica e o diagnóstico histológico de tumores malignos agressivos são cruciais para propiciar o tratamento oportuno e reduzir a mortalidade.4

Embora a CBM não seja a micose subcutânea mais comum no México, sua frequência é significante, particularmente considerando a frequência de desenvolvimento de CCE em pacientes tratados no Centro de Dermatologia de Yucatán. Portanto, o relato desta série de casos – a maior de um único centro no mundo com CCE associado à CBM documentado – é imprescindível.

A CBM continua sendo doença relativamente frequente, porém negligenciada, no México, com alta prevalência em regiões tropicais e afetando principalmente indivíduos de baixa renda, em especial agricultores. Ela continua sendo diagnosticada erroneamente nos serviços de saúde de primeiro contato, contribuindo para a evolução crônica.

O tratamento tardio favorece complicações como a transformação maligna em CCE, ainda rara, mas cada vez mais reconhecida. Embora sua fisiopatologia não esteja totalmente elucidada, associações com inflamação crônica, liberação de radicais livres, disfunção do gene Fas e promoção tumoral em tecido cicatricial têm sido sugeridas. A identificação precoce de alterações clínicas suspeitas e a confirmação histopatológica são essenciais, visto que as variantes de CCE secundárias à CBM tendem a ser agressivas. Além disso, o atendimento multidisciplinar é necessário, pois os casos dessa doença frequentemente apresentam resposta limitada ou apenas inicialmente favorável, apesar do tratamento antifúngico prolongado.21

Este relato representa a maior série de casos dessa doença negligenciada com desenvolvimento de CCE em um único centro hospitalar no mundo, ressaltando a necessidade de maiores recursos, melhor treinamento de profissionais de saúde da atenção primária e tratamento adequado para prevenir sequelas graves, incluindo incapacidade permanente e morte.

Edoardo Torres Guerrero: 0000‐0003‐2394‐2730

Héctor Proy Trujillo: 0000‐0002‐8023‐2148

María Elisa Vega Memije: 0000‐0001‐7985‐118X

Carlos Atoche Diéguez: 0000‐0003‐0811‐1541

Nenhum.

Eduardo Rafael Calderón Quiroz: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; análise estatística; concepção e planejamento do estudo.

Edoardo Torres Guerrero: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; concepção e planejamento do estudo.

Héctor Proy Trujillo: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito; análise estatística; concepção e planejamento do estudo.

María Elisa Vega Memije: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; análise estatística; concepção e planejamento do estudo.

Carlos Atoche Diéguez: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito; análise estatística; concepção e planejamento do estudo.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo foi publicado no próprio artigo.

Nenhum.

Sílvio Alencar Marques