O padrão do crescimento tumoral, tanto macroscópico quanto microscópico, é considerado fator prognóstico relevante em diversos tumores, especialmente entre os carcinomas.1 Evidências acerca de tumores do pâncreas,1 cavidade oral,2 fígado,3 cólon e reto4 e tireoide5 demonstram que tumores com padrão de crescimento infiltrativo apresentam comportamento biológico mais agressivo com desfechos clínicos desfavoráveis.1–5 Já estudo realizado com 76 casos de melanoma constatou mais frequência de características associadas a pior prognóstico, como invasão linfovascular e perineural, entre os casos com padrão de crescimento infiltrativo.6

Diante da evidente necessidade de investigação acerca da implicação prognóstica do front de invasão em melanomas cutâneos, o presente estudo objetivou avaliar a correlação do front de invasão (invasivo×expansivo) com a sobrevida de pacientes com melanoma cutâneo com estadiamento pT2, pT3 ou pT4,7 tratados, entre 2005 e 2021, em um centro oncológico no interior do Brasil, associada a fatores clínicos, epidemiológicos e anatomopatológicos. A classificação foi realizada de acordo com as figuras 1 e 2, nas quais os tumores cujo componente invasor apresentava crescimento com bordas rombas foi considerado “expansivo”, enquanto tumores cujo componente invasivo apresentava arquitetura em ângulo agudo/células isoladas – ou em pequenos grupos – foi considerado “infiltrativo”. A análise microscópica foi realizada por dois dermatopatologistas com experiência na área, de maneira independente. Para os casos discordantes foi realizada discussão de consenso. Em relação ao desfecho, os pacientes foram divididos em dois grupos: óbito por melanoma versus vivos somados aos casos de óbito por outras causas. Inicialmente foi realizada análise descritiva, com o cálculo da média, desvio‐padrão, valores mínimo e máximo e mediana para as variáveis quantitativas, além de frequências absolutas e relativas para as variáveis categóricas. Foi utilizado o teste de Qui‐Quadrado para avaliar a associação entre o front de invasão com o subtipo histológico e o resultado do linfonodo sentinela. Considerando a sobrevida em meses, foram construídas curvas de Kaplan‐Meier, seguidas da aplicação do teste de log‐rank para as variáveis de interesse. A correlação entre o front de invasão e o Breslow foi avaliada por meio do ajuste do modelo de regressão de Cox. Em todos os testes, adotou‐se nível de significância de 5% ou o valor de p correspondente. Todas as análises foram realizadas utilizando o programa SAS para Windows, versão 9.4.

Figura 1.

Ilustração comparativa representativa dos padrões de crescimento e infiltração tumorais utilizados na classificação de cada tipo de fronts de invasão, considerando espessuras Breslow semelhantes (linha azul).

Figura 2.

Representação visual de exemplos de fronts de invasão “expansivo” e “infiltrativo”. (A–B) Dois exemplos de padrão de front de invasão expansivo em que a borda mais profunda da lesão se apresenta de maneira mais organizada e bem delimitada, com crescimento “em meia‐lua” (Hematoxilina & eosina, 40×). (C–D) Dois exemplos de padrão de front de invasão infiltrativo em que a porção mais profunda da lesão se apresenta de maneira mais irregular infiltrando o tecido adiposo em padrão semelhante a “favo de mel” (C, Hematoxilina & eosina, 40×) ou com front de invasão exibindo crescimento em ângulo agudo/triangular (Hematoxilina & eosina, 100×).

Foram analisadas amostras de melanoma de 232 pacientes com média de idade de 63 anos (14–87), dos quais 112 (48,3%) eram mulheres e 120 (51,7%), homens. O Breslow médio foi de 3,7mm (1,1–25,7mm). Em relação ao linfonodo sentinela, 124 (53,5%) foram negativos e 108 (46,5%) foram positivos. Desses casos, 82 (35,3%) eram do subtipo extensivo superficial, 63 (27,2%) eram do tipo acral, 83 (35,8%) eram do subtipo nodular e os quatro restantes (1,7%) correspondiam a outros subtipos menos comuns. Em relação ao front de invasão, 49 (21,1%) casos foram classificados como exibindo front infiltrativo e 183 (78,9%) como front expansivo. Não houve associação entre o front de invasão com o subtipo histológico (p=0,4394) nem com o resultado do linfonodo sentinela (p=0,7013). Considerando os pacientes que morreram por melanoma versus os demais pacientes (vivos com câncer, vivos livres da doença ou que faleceram por outros motivos), a sobrevida estimada pela curva de Kaplan‐Meier estratificada pelo front de invasão não revelou resultado significante (p=0,1354 teste de log‐rank), como pode ser demonstrado na figura 3. Ajustando um modelo de Cox, considerando o tempo de sobrevida como variável resposta, e Breslow e front de invasão como explanatórias, apenas o Breslow apresentou efeito significante com HR=1,13 95% IC (1,09–1,17) (p <0,0001).

Figura 3.

Curva de Kaplan‐Meier comparando o front de invasão com a sobrevida.

Embora o front de invasão apresente forte correlação com a sobrevida em outros tipos tumorais,1–5 os dados do presente estudo não identificaram associação entre o front de invasão e a sobrevida dos casos de melanoma invasivo na população estudada. Inclusive, para os melanomas, é emergente a busca por biomarcadores histológicos relacionados ao prognóstico, como a quantidade de células dispostas isoladamente – ou em pequenos grupos de quatro células ou menos – na borda mais profunda do tumor (budding tumoral),8 ou ainda a densidade de células presentes no componente invasivo da lesão (densidade Breslow)9 – uma característica histológica com capacidade de determinar o prognóstico para além da profundidade ou formato da lesão.9 O budding tumoral, que também apresentou possível papel prognóstico em estudos recentes,8 apesar de exibir alguma semelhança com o conceito de front de invasão, não pode ser considerado de maneira equivalente uma vez que nem todo tumor com front de invasão infiltrativo terá um budding tumoral elevado, e mesmo tumores com front de invasão expansivo podem apresentar a infiltração dos tecidos moles com grupamentos compostos por pequeno número de células.

Para ilustrar de maneira comparativa esses conceitos, enquanto os casos referentes às imagens da figura 2A e 2B apresentam front de invasão expansivo, eles também exibem elevada densidade de Breslow e budding tumoral baixo. Já para as imagens da figura 2C e 2D que representam o front de invasão infiltrativo, o caso referente à imagem 2D teria densidade de Breslow e budding tumoral elevados, enquanto o caso referente à imagem 2C teria densidade de Breslow baixa e budding tumoral intermediário. Isso ocorre porque a densidade de Breslow considera a área (em porcentagem) comprometida por células tumorais no local da mensuração do Breslow sem considerar a forma/padrão de infiltração,9 enquanto o budding considera a quantidade de células nos grupamentos dispostos na porção mais profunda da neoplasia.8 Assim, deve‐se ressaltar que front de invasão,1–6budding8 e densidade de Breslow9 são conceitos diferentes, ainda que por vezes possam parecer correlacionados, não sendo possível a extrapolação de dados dos estudos que abordam esses diferentes conceitos de modo independente. Com isso, ainda que não tenha sido observada correlação entre a sobrevida dos pacientes com melanomas cutâneos e o padrão do front de invasão no grupo de pacientes estudado, mais estudos, que avaliem inclusive os tratamentos cirúrgicos e as terapias sistêmicas realizadas, podem ser necessários para uma conclusão definitiva em relação à aplicabilidade desse biomarcador para os pacientes com melanomas cutâneos.