Vasculopatia livedoide (VL) é afecção trombo‐oclusiva pauci‐inflamatória rara, crônica e recorrente, caracterizada por úlceras dolorosas e alterações livedoides dos membros inferiores, frequentemente exacerbadas pela exposição ao calor.1

Não há ensaios controlados sobre terapêutica em casos refratários à anticoagulação, constituindo um desafio ao dermatologista. Neste relato, apresentamos paciente com VL e trombofilia cuja anticoagulação não controlou a doença; entretanto, a terapia com inibidores da Janus Quinase (iJAK) induziu sua remissão prolongada.

Paciente do sexo masculino, caucasiano, de 35 anos, apresentou máculas violáceas nos pés e tornozelos que evoluíram para úlceras reticuladas dolorosas com padrão sazonal de piora, nos últimos dois anos. Após identificação de mutação heterozigótica do fator V (Leiden), iniciaram‐se medidas antiestase e ácido acetilsalicílico (100mg/dia), que controlaram a doença por 11 meses, porém com recidiva no verão seguinte, com grave intensidade. O ácido acetilsalicílico foi então substituído por rivaroxabana (20mg/dia), mantendo controle clínico por dois anos, com nova recidiva.

Iniciou‐se abrocitinibe (200mg/dia), levando à remissão clínica completa em dois meses (fig. 1A). Abrocitinibe foi substituído por baricitinibe (4mg/dia) em virtude de mudança no plano de saúde, e a rivaroxabana foi suspensa, sem perda de eficácia, mantendo resposta completa no seguimento de 10 meses (fig. 1B).

Figura 1.

Vasculopatia livedoide. (A) Lesões ulceradas e purpúricas típicas nos tornozelos e pés, com resolução progressiva da VL após um mês de uso de abrocitinibe. (B) Seguimento após seis meses, com remissão completa sob uso de baricitinibe.

A tabela 1 reúne 16 casos de VL recuperados na revisão bibliográfica até junho de 2025 (PubME/Medline e LILACS), que foram tratados com iJAK, nos quais 13 não houve trombofilias detectadas, e em outros três isso não foi referido pelos autores.

A remissão de longo prazo da VL refratária à anticoagulação reforça o potencial dos iJAK na modulação das vias inflamatórias e imunológicas em condições trombo‐inflamatórias como a VL, que está tipicamente associada a estados de hipercoagulabilidade.1,2 Trombose e inflamação são respostas que se retroalimentam na VL. A figura 2 ilustra os mecanismos propostos de envolvimento da via JAK/STAT na patogênese da VL; no canto superior esquerdo, demonstra‐se o diagrama de Venn indicando a multicausalidade da VL. As setas pretas indicam eventos fisiopatogênicos da vasculopatia trombosante com isquemia e dano tecidual, que contribuem na ativação da imunidade inata e inflamação local leve, as quais podem ser intermediadas pelo sistema JAK/STAT; as setas verdes indicam alterações da imunidade inata desencadeadas pela isquemia, com a oxidação da lipoproteína(a) [Lp(a)], que se relacionam com a produção do interferon e ativação também do sistema JAK/STAT; as setas vermelhas indicam as consequências da ativação do sistema JAK/STAT, com aumento da P‐selectina, atuando na redução da fibrinólise, aumento da trombose, além de geração de mediadores inflamatórios, como óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e ciclooxigenase‐2 (COX‐2), ocasionando o eritema perilesional e dor local.

Figura 2.

Mecanismos propostos do envolvimento da via JAK/STAT na patogênese da vasculopatia livedoide, na promoção de um ambiente protrombótico e antifibrinolítico no ambiente cutâneo. COX2, ciclo‐oxigenase 2; DAMPs, padrões moleculares associados a dano; HMGB1, proteína 1 de alta mobilidade do grupo B; iNOS, óxido nítrico sintase induzível; IL, interleucina; IL‐1β, interleucina 1 beta; JAK‐STAT, Janus Kinase‐transdutor de sinal e ativação da transcrição; PAI 1, inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1; MHC, complexo principal de histocompatibilidade; PAR2, receptor ativado por protease tipo 2; ROS, espécies reativas de oxigênio; tPA, ativador tecidual do plasminogênio; TNF‐α, fator de necrose tumoral alfa; TPO‐R, receptor da trombopoietina.

IL‐2 e seu receptor solúvel são elevados no soro de pacientes com VL. Observou‐se aumento na expressão tecidual da P‐selectina plaquetária, sugerindo ativação de plaquetas e linfócitos em pacientes com VL.3 Ademais, Lp(a) e os anticorpos antifosfolípides (aFL) desempenham papel central na patogênese da VL. A Lp(a) compartilha homologia estrutural com o plasminogênio, interrompendo a fibrinólise e promovendo a deposição de fibrina em vasos de pequeno calibre.4 Adicionalmente, os aFL ativam o endotélio e o sistema complemento, exacerbando a trombose microvascular.5

Lp(a) também induz expressão de ICAM‐1 no endotélio e reduz a disponibilidade de TGF‐β. Promove, ainda, adesão e migração transendotelial de monócitos por meio da estimulação da expressão da proteína quimioatraente de monócitos‐1 e da quimiocina I‐309. Esse processo facilita a diferenciação de macrófagos pró‐inflamatórios do tipo M1, levando à ativação de células‐T auxiliares e NK. Lp(a) também estimula a secreção local de IL‐1β, TNFα, IL‐8, IL‐6, VCAM‐1 e E‐selectina nas células endoteliais.6

Na síndrome antifosfolípide primária, os anticorpos aFL podem desencadear a liberação de interferons tipo I (α/β) por meio da via das células dendríticas plasmocitoides, via ativação do TLR7 e TLR9. Os interferons tipo I podem induzir disfunção endotelial e aumentar a expressão de moléculas pró‐trombóticas, promovendo a deposição de fibrina e C5b‐9, o que contribui para a trombose característica da doença.7,8 Adicionalmente, interferons tipo I ativam STAT1, STAT2 e STAT4 por meio da sinalização JAK1 e TYK2.9

Durante a trombose, a ativação de receptores de citocinas em plaquetas, como o receptor da trombopoietina (TPO‐R), aciona a via JAK‐STAT, intensificando a interação entre plaquetas e promovendo a formação de trombos. A trombina ativa o receptor 2 ativado por protease (PAR2) em células endoteliais, modulando a via JAK‐STAT responsável por estimular ou inibir a formação ou lise de trombos, respectivamente, via ativador tecidual do plasminogênio (tPA) e inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI‐1). Além disso, IL‐4 e IL‐6 polarizam os macrófagos dérmicos para o fenótipo M1 por meio da via JAK‐STAT, prolongando o dano tecidual e comprometendo o fenótipo M2, necessário para a remodelação tecidual.10

Assim, citocinas pró‐inflamatórias envolvidas na VL, impulsionadas por aFL, expressão de Lp(a) e ativação da via JAK‐STAT, sugerem uma justificativa para o uso de iJAK nesse contexto clínico com base em: (i) JAK1‐2 são vias de sinalização intracelular de cIFNα, IFNβ, IFNγ, IL‐2 e IL‐6; (ii) iJAK reduzem a ativação endotelial e a liberação de mediadores pró‐inflamatórios; (iii) a inibição de IL‐6 reduz a expressão do fator tecidual e modula os níveis de PAI, ajudando a restaurar o equilíbrio entre coagulação e fibrinólise; (iv) iJAK reduzem eficazmente moléculas de adesão vascular como ICAM‐1 e suprimem a produção de citocinas, especialmente TNFα e IL‐1β induzidos por LDL oxidada.10 Uma recente revisão sistemática indicou iJAK como alternativa segura e eficaz no tratamento de VL refratárias.11

Por fim, este relato reitera evidências de iJAK como opção terapêutica promissora em VL, especialmente quando refratários à anticoagulação, mesmo na presença de trombofilia.