A isotretinoína tem sido usada no tratamento da acne vulgar e de outras doenças de oclusão folicular desde a década de 1980 e continua sendo terapia eficaz para acne grave ou refratária. A acne vulgar é uma das condições dermatológicas mais comuns em todo o mundo, com prevalência global estimada em 9,4%. A acne é mais comum em adolescentes, porém também afeta proporção substancial de adultos.1 A condição pode levar a morbidade psicossocial significante e cicatrizes permanentes, destacando a importância de estratégias de tratamento eficazes.2 O mecanismo de ação da isotretinoína permanece incompletamente compreendido, mas acredita‐se que seja mediado por efeitos na produção de sebo, hiperqueratinização, inflamação e Cutibacterium acnes.3 Postula‐se que uma das maneiras pelas quais a isotretinoína pode ajudar a tratar a acne é suprimindo os níveis de hormônios da hipófise.4,5

Apesar de sua eficácia, a terapia com isotretinoína está associada a ampla gama de efeitos adversos que exigem monitoramento clínico e bioquímico. Diversas revisões sistemáticas e metanálises avaliaram o perfil de segurança da isotretinoína e relatam consistentemente alterações laboratoriais envolvendo o metabolismo lipídico, testes de função hepática e parâmetros hematológicos. Por exemplo, revisões sistemáticas mostraram que a terapia com isotretinoína pode levar a aumentos nos níveis séricos de triglicerídeos, colesterol e lipoproteína de baixa densidade, com efeitos variáveis nas enzimas hepáticas e outros marcadores laboratoriais.6,7

Além dos efeitos metabólicos, a isotretinoína também foi implicada em alterações endócrinas. Os retinoides interagem com receptores nucleares que pertencem à superfamília de receptores de hormônios esteroides‐tireóideos, sugerindo que a isotretinoína pode influenciar as vias de sinalização hormonal, incluindo aquelas que envolvem o eixo hipotálamo‐hipófise‐tireoide. Alguns estudos observacionais relataram alterações nos testes de função tireóidea durante a terapia com isotretinoína, incluindo aumentos no hormônio estimulante da tireoide (TSH, do inglês thyroid‐stimulating hormone) e reduções na tri‐iodotironina (T3) e na tiroxina (T4) circulantes.5 Além disso, a própria acne tem sido associada a anormalidades endócrinas, incluindo hipotireoidismo e tireoidite autoimune, o que complica ainda mais a interpretação desses achados bioquímicos.8

Embora estudos individuais tenham explorado a relação entre a isotretinoína e a função tireóidea, os dados permanecem limitados e conflitantes. Além disso, embora revisões sistemáticas anteriores que investigaram o uso de isotretinoína na acne tenham examinado seus outros efeitos adversos sistêmicos, até o momento houve pouca síntese prévia das evidências disponíveis abordando especificamente a função tireóidea durante a terapia com isotretinoína.6,7

Dado o uso amplo da isotretinoína e as potenciais implicações sistêmicas da disfunção tireóidea, o esclarecimento dessa relação é clinicamente importante. A síntese abrangente das evidências existentes pode ajudar a determinar se as alterações nos parâmetros tireóideos representam efeito farmacológico consistente da isotretinoína ou refletem a heterogeneidade entre estudos individuais.

Portanto, o objetivo desta revisão sistemática e metanálise é reunir e descrever estudos observacionais sobre a função tireóidea sérica e testes de anticorpos em pacientes que utilizam isotretinoína oral, bem como avaliar os efeitos da terapia com isotretinoína oral nos parâmetros da função tireóidea sérica e nos níveis de anticorpos antitireoide em pacientes tratados para acne vulgar.

Esta revisão sistemática foi conduzida utilizando as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta‐Analyses) e registrada prospectivamente no INPLASY (International Platform of Registered Systematic Review and Meta‐analysis Protocols) com o número de registro INPLASY202560049.

A questão da revisão foi formulada utilizando a estrutura população‐exposição‐desfecho (PEO, do inglês population‐exposure‐outcome). A população incluiu indivíduos de qualquer idade ou sexo que receberam terapia com isotretinoína oral, principalmente para acne vulgar. A exposição foi o tratamento com isotretinoína sistêmica. Os desfechos de interesse foram as alterações nos parâmetros séricos da função tireóidea, incluindo TSH, T4, T3 e níveis de anticorpos antitireoide.

Os desenhos de estudo elegíveis incluíram estudos observacionais que relataram medidas da função tireóidea antes e durante a terapia com isotretinoína. Estes incluíram estudos de coorte, estudos de caso‐controle, estudos observacionais e séries de casos. Estudos conduzidos em participantes humanos e que relataram pelo menos um parâmetro tireóideo foram considerados para inclusão.

Seleção de estudos

Todos os registros identificados por meio das buscas nas bases de dados foram importados para um software de gerenciamento de referências, e as duplicatas foram removidas. Dois revisores analisaram independentemente os títulos e resumos quanto à relevância. Os artigos que não atenderam aos critérios de inclusão foram excluídos nesta etapa. Os textos completos dos estudos potencialmente elegíveis foram então avaliados independentemente por dois revisores. Quaisquer divergências em relação à inclusão do estudo foram resolvidas por meio de discussão com um terceiro revisor. O processo de seleção do estudo está resumido no fluxograma PRISMA (fig. 1).

Figura 1.

Fluxograma PRISMA dos resultados da pesquisa.

Quinze artigos foram elegíveis para inclusão (tabela 2).4,5,8–20 Doze estudos eram de coorte e três de caso‐controle. Seis estudos incluíram pacientes com menos de 18 anos, o mais jovem deles com 14 anos. Dois estudos incluíram apenas pacientes do sexo feminino e um estudo incluiu apenas pacientes do sexo masculino. Todos os estudos, exceto um, foram conduzidos em indivíduos com acne vulgar. Todos os estudos, exceto um, utilizaram dosagem com base no peso (a menor dose com 0,2mg/kg/dia, e a maior com 0,8mg/kg duas vezes ao dia, respectivamente). Seis estudos empregaram faixa de dose. A duração mais comum do tratamento foi de três meses, com um máximo de oito meses. Todos os 15 artigos relataram os níveis de TSH, 13 mediram T4 e 12 mediram T3. Três artigos relataram anticorpos antitireoide. Os testes de função tireóidea sérica foram realizados antes do início do tratamento com isotretinoína e em pelo menos uma outra ocasião em todos os estudos, com limite máximo de oito meses.

Os níveis de T4 e T3 demonstraram ter diminuído após o tratamento com isotretinoína em nove e oito estudos, respectivamente. Os níveis de TSH aumentaram e permaneceram inalterados em sete e seis estudos, respectivamente. Os anticorpos antitireoide diminuíram em dois estudos e permaneceram inalterados em um. Os parâmetros tireóideos séricos e a isotretinoína estão resumidos na tabela 3.

Metanálise

Os resultados agrupados mostraram um pequeno, mas estatisticamente significante aumento nos níveis de hormônio estimulante da tireoide (diferença média [DM=0,03], IC 95% 0,02 a 0,05, p <0,001) após a administração de isotretinoína (fig. 2). Em contrapartida, houve diminuição estatisticamente significante nos níveis de tiroxina (DM=−0,19, IC 95% −0,24 a −0,15, p <0,001) e triiodotironina (DM=−0,62, IC 95% −0,76 a −0,48, p <0,001; figs. 3 e 4).

Figura 2.

Gráfico de floresta de estudos que relatam níveis de TSH.4,5,8–18,20

Figura 3.

Gráfico de floresta de estudos que relatam níveis de tri‐iodotironina (T3).4,5,11,12,14,16–18,20

Figura 4.

Gráfico de floresta dos estudos que relatam níveis de tiroxina (T4).4,5,11–18,20

Esta revisão sistemática e metanálise sintetiza as evidências disponíveis sobre os efeitos da isotretinoína oral na função tireóidea e na autoimunidade em pacientes com acne vulgar. Em 15 estudos, a terapia com isotretinoína foi associada a aumento estatisticamente significante no TSH e a reduções tanto na T4 quanto na T3.4,5,8–20 Esses achados sugerem que a isotretinoína possa exercer efeitos mensuráveis no eixo hipotálamo‐hipófise‐tireoide, embora a significância clínica dessas alterações exija uma interpretação cautelosa.

Do ponto de vista clínico, a magnitude das alterações nos hormônios tireóideos relatadas na maioria dos estudos parece modesta e frequentemente permaneceu dentro dos intervalos de referência.9,16,17,19 Isso sugere que, para a maioria dos pacientes, é improvável que a isotretinoína cause disfunção tireóidea clinicamente aparente. No entanto, a direção consistente da mudança observada em múltiplos estudos, caracterizada pelo aumento do TSH e redução do T3 e T4, levanta a possibilidade de alteração leve e subclínica na homeostase tireóidea durante o tratamento. Alterações bioquímicas semelhantes foram descritas em estudos anteriores que avaliaram a função tireóidea durante a terapia com isotretinoína.5,11,20

Vários mecanismos biológicos podem explicar esses achados. Os retinoides atuam por meio de receptores nucleares de ácido retinoico e receptores X de retinoides (RXRs), que pertencem à superfamília de receptores de hormônios esteroides‐tireóideos.21 É importante ressaltar que os RXRs podem formar heterodímeros com receptores de hormônios tireóideos e regular a transcrição de genes responsivos a hormônios tireóideos, fornecendo explicação mecanística para a interação entre a sinalização de retinoides e as vias de hormônios tireóideos.22 Por meio dessas vias de receptores nucleares compartilhadas, a isotretinoína ou seus metabólitos poderiam influenciar a síntese, o metabolismo dos hormônios tireóideos e/ou a regulação hipofisária da secreção de TSH.

Embora essas alterações bioquímicas pareçam ser em grande parte subclínicas, os achados podem ser mais relevantes para populações selecionadas. Indivíduos com doença tireóidea preexistente ou função tireóidea limítrofe podem ser mais suscetíveis a perturbações hormonais durante o tratamento com isotretinoína. Os retinoides também foram implicados na modulação imunológica e na sinalização endócrina, sugerindo papel potencial na modificação da autoimunidade da tireoide em indivíduos suscetíveis, embora as evidências ainda sejam limitadas.23,24 Na prática clínica, isso levanta a possibilidade de que pacientes que desenvolvem sintomas sugestivos de disfunção tireóidea (p. ex., fadiga, alterações de peso, alterações de humor) sob tratamento com isotretinoína possam se beneficiar de uma avaliação bioquímica direcionada.

A interpretação desses achados também deve levar em consideração a heterogeneidade substancial observada entre os estudos incluídos. Diferenças nos regimes de dose de isotretinoína, duração do tratamento, populações estudadas e intervalos de testes laboratoriais provavelmente contribuíram para a variabilidade nos resultados relatados. Além disso, a pesquisa de anticorpos antitireoide foi realizada em apenas uma pequena parcela dos estudos, o que limita as conclusões sobre os potenciais efeitos da isotretinoína na autoimunidade tireóidea.

No geral, esta revisão sugere que a terapia com isotretinoína está associada a alterações consistentes, porém geralmente leves, nos parâmetros tireóideos, que provavelmente não são clinicamente significantes na maioria dos pacientes. Contudo, os achados destacam um efeito endócrino potencialmente subestimado da isotretinoína e sugerem que o monitoramento direcionado da tireoide pode ser apropriado em indivíduos selecionados. Estudos prospectivos maiores, com protocolos padronizados de testes tireóideos e seguimento mais longo, serão úteis para esclarecer se essas alterações bioquímicas se traduzem em disfunção tireóidea clinicamente significante.

Esta revisão apresentou diversas limitações que devem ser consideradas na interpretação dos resultados.

Todos os estudos foram observacionais, a maioria constituiu pequenas coortes de centro único, o que possivelmente introduziu viés de seleção. Houve considerável heterogeneidade entre os estudos, refletida nos regimes de dose, duração do tratamento e métodos de testes laboratoriais. Isso compromete a combinação dos resultados e limita a comparabilidade dos tamanhos do efeito. Apenas um estudo mediu diferentes níveis de exposição, o que pode levar à categorização imprecisa das exposições medidas, resultando em estimativa incorreta do efeito da exposição. De modo geral, os estudos não ajustaram para possíveis fatores de confusão, com muito poucos relatando a exclusão ativa de participantes com doença tireóidea preexistente ou questionando os participantes sobre outros medicamentos de uso regular. Também é possível que o viés de publicação tenha desempenhado um papel na presente amostra, visto que a busca foi restrita ao idioma inglês e apenas três dos estudos incluídos relataram “nenhum efeito” em seus parâmetros medidos.

Esta revisão sistemática e metanálise sugere que o uso de isotretinoína está associado a alterações nos parâmetros séricos da função tireóidea, com tendência geral de aumento do TSH e diminuição da T3 e da T4. Pesquisas futuras devem incluir estudos prospectivos multicêntricos com critérios rigorosos de inclusão e exclusão, painéis de testes padronizados (incluindo anticorpos antitireoide), análises multivariadas e seguimento em longo prazo para melhor elucidar a significância clínica e a durabilidade dessas alterações tireóideas induzidas pela isotretinoína.

Esther Hong: 0009‐0006‐0046‐2485

Thomas Stewart: 0000‐0001‐7407‐2857

Nenhum.

Niyaz Mostafa: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; análise estatística; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Esther Hong: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; análise estatística; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Thomas Stewart: Concepção e planejamento do estudo; obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; análise estatística; elaboração e redação do manuscrito ou revisão crítica de conteúdo intelectual importante; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo foi publicado no próprio artigo.

Nenhum.

Hiram Larangeira de Almeida Jr.