A jornada pelas maravilhas dos micróbios começou no século XVII, quando Antonie van Leeuwenhoek criou suas lentes microscópicas que lhe permitiram observar microrganismos e registrar suas descobertas com base em amostras retiradas de sua própria pele.25 No entanto, o estudo sistemático dessas pequenas criaturas começou mais tarde, no século XIX, durante a era de ouro da microbiologia, com Louis Pasteur e Robert Koch, que foram os principais responsáveis pela compreensão da teoria microbiana das doenças e pela comprovação da relação patogênica com doenças específicas.26,27 O foco da época estava centrado no estabelecimento de métodos de isolamento e no desenvolvimento dos primeiros meios de cultura à base de ágar (que permitiam o crescimento de bactérias), o que levou ao conceito de identificação de bactérias em culturas puras de “isolamentos”.

Algumas das primeiras abordagens para descobrir quais microrganismos estão envolvidos em infecções de pele foram feitas durante esse período de cultura. Na década de 1880, Alexander Ogston examinou o pus de abscessos humanos e identificou micrococos agrupados como a causa da supuração, cunhando o termo Staphylococcus a partir do grego para “cacho de uvas”. Esses organismos, incluindo S. aureus e S. epidermidis, são agora reconhecidos como membros comuns da microbiota da pele humana e como causas importantes de infecções de pele e feridas.28,29 Paul Gerson Unna, como o primeiro dermatopatologista a interpretar bactérias em relação a doenças de pele, também forneceu as bases ao sugerir que Pityrosporum ovale (agora Malassezia) era fator contribuinte para o aparecimento da dermatite seborreica.30

Embora esses avanços tenham sido alcançados, eles foram limitados pelas abordagens dependentes de cultura utilizadas. Os métodos eram limitados aos organismos que podiam crescer em condições de laboratório (tipicamente bactérias de crescimento rápido, aeróbicas e resistentes). Como resultado, a vasta maioria dos organismos anaeróbios, de crescimento lento ou com necessidades nutricionais complexas, nunca foi examinada, enviesando assim as conclusões ao fornecer visão incompleta dos microrganismos da pele. Essa “grande anomalia da contagem em placas”, em que os organismos observados ao microscópio superavam em número aqueles que podiam ser cultivados, sugeria que uma infinidade de organismos não observados aguardava para ser caracterizada. De modo geral, qualquer pessoa que estudasse a flora cutânea naquela época tinha uma visão simplista de que esses poucos micróbios cultiváveis constituíam coletivamente a flora cutânea e só eram importantes se causassem doenças.

Uma mudança substancial no microbioma da pele humana ocorreu quando a ecologista microbiana neozelandesa Mary Marples revolucionou a maneira como pensamos sobre os micróbios cutâneos na década de 1960. Marples publicou “A ecologia da pele humana” em 1965 – um texto influente que mudou fundamentalmente a visão sobre os microrganismos cutâneos. A cientista introduziu a noção de que a pele humana não deveria mais ser vista como simples superfície, mas sim como habitat, examinando‐a através da lente de outros sistemas ecologicamente caracterizados, ou seja, a ecologia vegetal e animal.31

Marples foi além da simples listagem de organismos, buscando compreender a distribuição e as regras de interação que levaram a essas distribuições. Ela forneceu a caracterização específica da topografia da pele, agrupando regiões em biomas geográficos análogos, incluindo a “selva axilar”, a “planície da fronte” e o “deserto do antebraço”. Então, começou a abordar como fatores do hospedeiro, como umidade, pH, temperatura e nutrição (principalmente do sebo), influenciavam seletivamente tanto o hospedeiro quanto a distribuição dos microrganismos.31 Mais notavelmente, Marples mudou a percepção das relações hospedeiro‐organismo para incluir o espectro completo, do comensalismo ao mutualismo e parasitismo, em vez do pensamento antagônico, permitindo que toda a pele fosse considerada um ecossistema.

Seu trabalho sugeriu que a microbiota residente era estável e bem adaptada ao ambiente e, portanto, resistente à invasão por organismos transitórios ou patogênicos. Essa ideia levou a nova compreensão do conceito de “resistência à colonização”, a função mais protetora de um microbioma saudável. Marples conseguiu destacar a importância das interações entre hospedeiro e microrganismos para explicar os estados de saúde e doença; utilizar a ecologia como conceito fundamental para esse pensamento foi uma atitude ousada para a época.32 Mais importante ainda, ela mudou o foco da pergunta “Quais patógenos estão presentes?” para “O que está acontecendo na ecologia de toda a comunidade microbiana e como isso afeta o hospedeiro?”. Marples fez contribuições substanciais para uma visão ecológica da pele que persistem até hoje e serviram como precursoras da revolução molecular que se seguiu.31

O potencial total da visão de Marples não pôde ser realizado em virtude das ferramentas disponíveis na época. A ecologia da pele e todos os organismos potenciais permaneceram ocultos até o uso de ferramentas moleculares independentes de cultura, desenvolvidas no final do século XX e início do século XXI. Essas novas abordagens mudaram o jogo para os pesquisadores. Ao transitar da cultura para as abordagens de sequenciamento, os pesquisadores puderam minimizar o viés em nossa compreensão, analisar comunidades inteiras de organismos e analisar diretamente seu material genético.33

O primeiro grande avanço foi o uso do sequenciamento do gene do RNA ribossômico 16S (rRNA). O gene 16S rRNA é marcador molecular ideal, pois está universalmente presente em todas as bactérias e arqueias, e contém regiões altamente conservadas (para o desenvolvimento de primers universais) e regiões variáveis (que fornecem um “barcodes” para identificação taxonômica).34,35 Desse modo, os pesquisadores poderiam sequenciar o gene 16S rRNA diretamente de uma amostra de pele e gerar um censo da comunidade bacteriana da pele para identificar centenas – às vezes milhares – de espécies, a maioria das quais nunca havia sido cultivada em laboratório.36 Esse grau de diversidade bacteriana na pele era inimaginável anteriormente, e as comunidades microbianas diferiam sistematicamente em vários locais da pele.

Com o advento das tecnologias de sequenciamento de nova geração (NGS, do inglês next‐generation sequencing), o rendimento do sequenciamento de DNA aumentou com a redução dos custos, possibilitando projetos em larga escala (p. ex., o Projeto Microbioma Humano).37 Esse avanço significante iniciou uma explosão de trabalhos caracterizando o microbioma da pele na saúde e na doença. Por exemplo, passamos de simplesmente perguntar “quem está lá” (perfilamento taxonômico a partir do sequenciamento de rRNA 16S) para começar a perguntar “o que eles estão fazendo” (quantidade de funções).

O sequenciamento metagenômico shotgun – sequenciamento de todo o DNA genômico em uma amostra – é técnica abrangente para entender o potencial metabólico total da comunidade, ou seja, identificar todos os genes. Com os avanços recentes, estamos caminhando em direção a abordagens multiômicas que combinam a metagenômica com outras metodologias de alto rendimento. Por exemplo, a metatranscriptômica (RNA) nos informa quais genes estão sendo expressos; a metaproteômica (proteínas) identifica a maquinaria funcional das células; e a metabolômica (metabólitos de pequenas moléculas) captura a produção bioquímica da comunidade. O avanço dessas tecnologias de alta resolução está começando a aprimorar a compreensão da dinâmica funcional do microbioma da pele e suas interações complexas com o hospedeiro.38 A transição do trabalho em placas de Petri para a computação de alto desempenho revelou a pele como o ecossistema complexo, dinâmico e importante que Mary Marples idealizou. Essa transição de métodos dependentes de cultura para métodos moleculares finalmente concretizou a visão ecológica abrangente que Mary Marples articulou décadas antes, revelando a pele como o ecossistema complexo, dinâmico e funcionalmente importante que ela idealizou, ao mesmo tempo que abre novas oportunidades para intervenções terapêuticas, incluindo o campo em rápida evolução da engenharia do microbioma da pele39 (fig. 1).

Figura 1.

Evolução cronológica da pesquisa sobre o microbioma da pele. A linha do tempo destaca marcos importantes, desde a descoberta dos “animálculos”, por Van Leeuwenhoek no século XVII, até a mudança de paradigma ecológico de 1965, promovida por Mary Marples, que culminou na era moderna do sequenciamento do rRNA 16S, no Projeto Microbioma Humano e nas atuais abordagens multiômicas. Criado em https://BioRender.com.

Com base na estrutura ecológica estabelecida por pioneiros como Mary Marples, as técnicas moleculares modernas revelaram a paisagem microbiana da pele com detalhes sem precedentes. Esta seção examina os principais habitantes microbianos que colonizam a pele humana, seus padrões de distribuição espacial em diferentes locais anatômicos e a complexa interação de fatores ambientais que moldam essas comunidades específicas de cada local. Em vez de considerar a pele como superfície uniforme, agora a reconhecemos como coleção de microambientes distintos, cada um com características fisiológicas únicas que selecionam conjuntos microbianos especializados.40

O microbioma da pele pode ser considerado um consórcio multiespécies, no qual os membros do reino bacteriano são os mais ubíquos e estudados. O microbioma da pele é representado principalmente por quatro filos bacterianos principais: Actinobactérias, Firmicutes, Proteobactérias e Bacteroidetes. Em nível de gênero, algumas das bactérias dominantes incluem Cutibacterium (anteriormente Propionibacterium), Staphylococcus e Corynebacterium. Cutibacterium acnes, bactéria lipofílica anaeróbica, predomina nos folículos sebáceos da face e do dorso, onde desenvolveu capacidades metabólicas especializadas para prosperar em ambientes ricos em lipídios.5,41 Alguns Staphylococcus são comensais de superfícies secas expostas, como a fossa antecubital (p. ex., S. epidermidis). Outros gêneros incluem Corynebacterium, que preferem áreas úmidas, como a axila ou virilha, e acredita‐se que contribuam para a produção do odor corporal.42

Além do reino bacteriano, o microbioma da pele também conta com abundante comunidade fúngica, denominada micobioma da pele.36 Embora representem menor proporção da biomassa microbiana total em comparação com as bactérias, os fungos são, no entanto, atores‐chave na saúde e nas doenças da pele.43 O gênero de fungos mais dominante, representando o micobioma da pele, é Malassezia, levedura lipofílica que normalmente habita locais seborreicos (ou seja, oleosos) da pele no couro cabeludo, face e tórax, e acredita‐se ser responsável pela caspa e dermatite seborreica durante o crescimento populacional desregulado.36 Outros gêneros de fungos, como Candida, Aspergillus e Cryptococcus, foram identificados, mas geralmente estão em menor abundância relativa e podem agir oportunisticamente como organismos patogênicos quando a pele apresenta desregulação.44,45

O componente viral do microbioma da pele, ou viroma da pele, representa o membro menos compreendido do microbioma da pele, mas está se tornando área de crescente interesse. O viroma da pele é composto principalmente de bacteriófagos (ou seja, vírus de bactérias), que provavelmente desempenham papel significante na regulação da abundância bacteriana com interações predador‐presa e podem mediar a estrutura e a estabilidade geral das comunidades bacterianas.46–48 Por exemplo, fagos que têm como alvo as bactérias‐chave de C. acnes ou S. aureus poderiam, possivelmente, alterar a densidade populacional das bactérias correspondentes, com alguma consequência para condições como acne e DA. Outros componentes de vírus de origem eucariótica e agrupados no viroma da pele incluem os papilomavírus humanos (HPV) e os poliomavírus.49,50 Embora alguns HPV sejam a causa de verrugas e câncer de pele, muitos HPV são carregados assintomaticamente por indivíduos saudáveis, indicando relação muito mais complexa, potencialmente comensal, com as bactérias.49,51

Por fim, a pele também apresenta um ecossistema diversificado de artrópodes microscópicos, principalmente os ácaros Demodex. Esses ácaros de oito patas são representados por D. folliculorum e D. brevis, e são comumente encontrados em folículos pilosos e glândulas sebáceas de humanos, incluindo a face e outras áreas do corpo.52,53 Para a maioria das pessoas que os abrigam, os Demodex são inofensivos. No entanto, o crescimento excessivo de ácaros Demodex tem sido associado a doenças inflamatórias da pele, como rosácea e blefarite.54,55 Isso demonstra que os ácaros Demodex exibem uma gama de interações com a saúde humana e podem transitar de comensais a patógenos, desencadeando resposta inflamatória ou atuando como transportadores de bactérias patogênicas.56 As interações dinâmicas entre esses microrganismos e metazoários – bactérias, fungos, vírus e ácaros – criam uma rede ecológica heterogênea e complexa, essencial para o funcionamento normal da pele.5,57

A pele humana não é superfície plana; é vasta paisagem de diferentes microambientes com propriedades fisiológicas distintas. A heterogeneidade fisiológica e topográfica dá origem ao padrão extraordinário de biogeografia microbiana, com novas comunidades microbianas se reunindo em diferentes locais do corpo.58,59 Existem principalmente três categorias de locais da pele que se relacionam com o ambiente local: sebáceos (oleosos), úmidos e secos.5,60 Esses locais ecologicamente distintos abrigam comunidades microbianas específicas e especializadas que se adaptaram ao ambiente local, semelhante aos tipos de clima na Terra, como florestas e desertos61 (fig. 2).

Figura 2.

Distribuição biogeográfica das comunidades microbianas da pele. Mapeamento de nichos anatômicos sebáceos, úmidos e secos (esquerda). Gráficos de pizza mostrando a composição bacteriana característica em nível de família e filo para cada ambiente (direita). Nota: Embora as famílias bacterianas dominem a biomassa, esses nichos também contêm um micobioma diverso (principalmente Malassezia) e microeucariotos, como os ácaros Demodex, que fazem parte da rede ecológica mais ampla. Criado em https://BioRender.com.

As áreas sebáceas incluem a fronte, os sulcos nasolabiais, o tórax e o dorso, e são ricas em lipídios produzidos pela glândulas sebáceas. Esses ambientes oleosos são anaeróbicos e microrganismos lipofílicos crescem preferencialmente nesses locais. A microbiota dominante é composta por bactérias do gênero Cutibacterium, particularmente C. acnes, que presentam enzimas (lipases) que transformam os triglicerídeos do sebo em ácidos graxos livres para obtenção de energia.62,63 Esses ácidos graxos também contribuem para o pH ácido da pele, o que impede o crescimento microbiano patogênico. Malassezia é gênero de fungos que prosperam em áreas ricas em lipídios das áreas sebáceas e é considerado membro central do micobioma dessas áreas.64,65

As áreas úmidas incluem a fossa axilar (axila), a fossa antecubital (parte interna do cotovelo), a fossa poplítea (atrás do joelho), a virilha e a planta do pé. Essas áreas da pele apresentam maior umidade e temperatura em virtude do contato pele a pele. Condições quentes e úmidas proporcionam ambiente perfeito para a proliferação de bactérias em meio aquoso. Assim, as áreas úmidas da pele são colonizadas principalmente por espécies de Corynebacterium e Staphylococcus. A atividade metabólica das espécies de Corynebacterium na axila desempenha o papel principal na quebra de precursores inodoros (p. ex., conjugados de glutamina, conjugados de cisteína‐glicina) do suor apócrino em compostos orgânicos voláteis, como ácidos graxos de cadeia ramificada (p. ex., ácido 3‐metil‐2‐hexenoico) e tioálcoois, que produzem a maior parte do odor corporal axilar; entretanto, Staphylococcus (p. ex., S. hominis) e outros táxons contribuem com ácidos graxos de cadeia mais curta e odores desagradáveis adicionais.66,67

As comunidades microbianas distintas que habitam áreas sebáceas, úmidas e secas da pele não surgem por acaso, mas refletem processos sofisticados de filtragem ecológica impulsionados por condições ambientais locais. Compreender os mecanismos que impulsionam esse padrão biogeográfico requer examinar tanto os fatores abióticos – as propriedades físicas e químicas dos microambientes da pele – quanto os fatores bióticos – as interações competitivas, cooperativas e antagônicas entre os membros da comunidade. Esses fatores não operam isoladamente; em vez disso, criam pressões seletivas complexas que determinam quais microrganismos podem colonizar, persistir e funcionar com sucesso em locais anatômicos específicos. As seções a seguir detalham os principais determinantes abióticos e bióticos que moldam a paisagem microbiana da pele, conectando, em última análise, a heterogeneidade ambiental à estrutura e função da comunidade.

Os fatores abióticos representam as características ambientais não vivas que impõem restrições primárias à formação da comunidade microbiana:

• •

  Temperatura: as temperaturas da superfície da pele variam por todo o corpo; odores em áreas quentes e ocluídas, como axilas e virilha, estão associados a microbioma diferente de locais mais frios e menos ocluídos, como o antebraço.

• •

  Umidade: os níveis de umidade variam amplamente em locais secos, úmidos e oleosos. A disponibilidade de água é requisito básico para o crescimento microbiano e é fator determinante dos padrões biogeográficos observados na pele.

• •

  Sebo: os lipídios produzidos pelas glândulas sebáceas constituem fonte de nutrientes para muitos micróbios lipofílicos, como Cutibacterium e Malassezia, e os níveis de sebo são consequentes na determinação da composição da comunidade de áreas oleosas.60,68

• •

  Genética e estado imunológico do hospedeiro: a genética do hospedeiro modula a integridade da barreira epidérmica e as respostas imunes locais, que, por sua vez, influenciam o nível e o repertório de peptídeos antimicrobianos (PAMs) da pele e, assim, exercem pressão seletiva sobre o microbioma cutâneo.69,70

• •

  Fatores externos: as escolhas de estilo de vida e as exposições ambientais influenciam significantemente o microbioma da pele. Cosméticos, sabonetes e hidratantes podem aumentar o pH da superfície da pele e alterar as classes de lipídios, favorecendo mudanças patogênicas; a maioria dos medicamentos para a pele, especialmente os antibióticos, causa perturbações mais profundas e duradouras no microbioma, com recuperação lenta, e a dieta, a ocupação e a localização geográfica também contribuem com assinaturas microbianas específicas.5,71,72

Os fatores bióticos são as interações entre os organismos vivos no ecossistema. A pele é ambiente denso onde os microrganismos competem constantemente por oportunidades de crescimento, espaço e recursos, o que impulsiona dinâmicas complexas entre espécies e até mesmo dentro de uma mesma espécie:

• •

  Competição: os microrganismos competem por nutrientes limitados e locais de fixação disponíveis na superfície da pele. Bactérias comensais, como S. epidermidis, podem superar e deslocar patógenos como S. aureus, processo denominado resistência à colonização.

• •

  Antagonismo: muitos microrganismos residentes produzem substâncias antimicrobianas direcionadas a inibir ou eliminar organismos competidores. Por exemplo, S. epidermidis secreta bacteriocinas e PAMs que são especificamente ativos contra várias cepas de S. aureus.73,74

• •

  Cooperação metabólica: os micróbios se envolvem em interações cooperativas por meio da alimentação cruzada metabólica, na qual certas espécies quebram moléculas complexas do ecossistema hospedeiro (p. ex., triglicerídeos por C. acnes) em subprodutos mais simples (p. ex., ácidos graxos livres) que servem como nutrientes para outros membros da comunidade, como Malassezia restricta.75

• •

  Quorum sensing: o quorum sensing possibilita que as bactérias se comuniquem por meio de autoindutores, sincronizando a expressão gênica com base na densidade populacional para coordenar comportamentos como a formação de biofilme e a produção de fatores de virulência, influenciando assim a estrutura e a funcionalidade da comunidade.76

• •

  Predação por bacteriófagos: os bacteriófagos exercem controle de cima para baixo sobre a estrutura da comunidade bacteriana, realizando a lise seletiva de certas bactérias enquanto poupam outras, mantendo assim a diversidade composicional geral. Isso impede que qualquer espécie domine, e molda a ecologia microbiana.77

Características abióticas e bióticas não são separadas; elas estão interligadas.69 As características abióticas do hospedeiro criam um filtro ambiental no ecossistema da pele que determina quais micróbios são capazes de se estabelecer na população. As interações bióticas resultantes, ou relações entre os membros da comunidade nativa, refinam ainda mais a composição e a função da comunidade local, e esse equilíbrio é necessário para a estabilidade ecológica e microbioma cutâneo saudável.

Entre suas muitas funções, o microbioma da pele fornece à pele o sistema de defesa de barreira. O papel protetor desempenhado pela microbiota da pele pode ser discutido por meio de uma variedade de funções codependentes diferentes que, juntas, fornecem grande barreira à colonização e invasão de microrganismos patogênicos, e podem ser descritas da seguinte maneira:

Primeiro, o microbioma comensal fornece resistência à colonização. Esse é um conceito importante em algumas áreas da ecologia microbiana. O microbioma residente ocupa nichos físicos na superfície da pele, o que impede que micróbios patogênicos se estabeleçam. Isso pode ser derivado de um método extremamente simples, mas eficaz, de exclusão competitiva, em que a presença de um micróbio comensal inofensivo limita a disponibilidade de espaço e recursos para um patógeno não residente. Por exemplo, as comunidades densas e diversas formadas por S. epidermidis na superfície epidérmica dificultam o estabelecimento estável de transitórios potencialmente patogênicos, como S. aureus, no microbioma.80,81

Em segundo lugar, os micróbios residentes antagonizam diretamente os patógenos invasores por meio de compostos antimicrobianos secretados. Isso representa uma camada de defesa bioquímica distinta da competição espacial. As bactérias comensais produzem diversos PAMs, bacteriocinas e lipídios antimicrobianos que visam seletivamente os patógenos potenciais.82,83Staphylococcus epidermidis exemplifica essa estratégia, secretando múltiplas bacteriocinas, incluindo epidermina, que forma poros nas membranas bacterianas‐alvo com especificidade determinada pela composição da bacteriocina. Além disso, S. epidermidis produz modulinas fenol‐solúveis (PSMs) com potente atividade contra S. aureus e Streptococcus do Grupo A.82,83 Da mesma maneira, C. acnes secreta ácido propiônico, ácido graxo de cadeia curta (AGCC) que mantém o pH ácido da pele e exerce efeitos antimicrobianos diretos contra diversos patógenos.84,85

Terceiro, o microbioma da pele serve para restabelecer as barreiras física e química da pele. Os subprodutos metabólicos das bactérias comensais são essenciais para a manutenção do manto ácido. O metabolismo dos lipídios do sebo pela C. acnes em ácidos graxos livres e a fermentação do glicerol em AGCC pelos estafilococos resultam em acidez na pele (pH <5,0), o que é desfavorável ao crescimento de muitos patógenos, particularmente S. aureus, que preferem pH mais neutro.64,86 Uma superfície cutânea ácida e saudável é, portanto, resultado funcional tangível da comunidade microbiana residente. Além disso, algumas evidências sugerem que os sinais microbianos podem aumentar a integridade da barreira epitelial, estimulando a produção de proteínas de junção estreita em queratinócitos, que fortalecem as conexões entre as células da pele e reduzem a permeabilidade.87 Embora essas estratégias antimicrobianas diretas forneçam proteção imediata, os micróbios comensais também desempenham funções imunoeducativas mais sofisticadas, que serão exploradas na seção seguinte.

O microbioma da pele também desempenha papel no desenvolvimento, educação e modulação do sistema imunológico do hospedeiro.5 Desde o nascimento, a exposição a microrganismos comensais é fundamental para ensinar as células imunes da pele a diferenciar e determinar se um sinal representa micróbios residentes inofensivos ou patógenos que merecem ataque imunológico. Esse evento é chamado de tolerância imunológica, o que significa que o sistema imunológico não desencadeia ataques inflamatórios inadequados (e prejudiciais) contra a microbiota benéfica.88,89

As conversas entre os micróbios e o sistema imunológico começam, pelo menos, a nível celular. As células da pele, incluindo os queratinócitos, e as células imunes residentes, como as células de Langerhans e as células dendríticas, apresentam receptores de reconhecimento de padrões (RRPs), como os receptores Toll‐like (TLRs), que detectam estruturas microbianas conservadas conhecidas como padrões moleculares associados a micróbios (MAMPs, do inglês microbe‐associated molecular patterns).90 Por exemplo, o ácido lipoteicoico (LTA) está localizado nas paredes celulares de bactérias Gram‐positivas, como S. epidermidis. Quando o MAMP comensal se liga ao RRP na célula hospedeira, ele induz eventos de sinalização que são importantes para a calibração da resposta imune.91

Além de suas atividades antimicrobianas diretas, os micróbios comensais orquestram as respostas imunes do hospedeiro para criar uma segunda camada de proteção. Staphylococcus epidermidis exemplifica essa função imunoeducativa por meio de múltiplos mecanismos. Certas cepas estimulam os queratinócitos a aumentar a produção de PAMs, essencialmente recrutando as próprias moléculas de defesa do hospedeiro para reforçar a proteção da barreira.73 Mais notavelmente, o ácido lipoteicoico (LTA) de S. epidermidis ativa o TLR2 nos queratinócitos, desencadeando resposta calibrada que aumenta a vigilância e, simultaneamente, atenua as vias de sinalização inflamatórias excessivas que, de outro modo, levariam à produção de citocinas que danificam o tecido.92 Essa modulação imunológica previne a inflamação crônica, enquanto mantém a vigilância contra patógenos.

Além disso, o microbioma da pele pode programar a resposta imune adaptativa. Foi documentado que os micróbios comensais manipulam as funções das células T residentes na pele. Diversas moléculas produzidas por S. epidermidis têm sido relatadas como estimuladoras de células T que podem auxiliar na diferenciação de células T específicas para patógenos, como as células T auxiliares 17 (Th17) produtoras de IL‐17, que são cruciais para a defesa contra fungos e bactérias patogênicas, como Candida albicans e S. aureus.73,93,94 Simultaneamente, o microbioma estimula a função das células T reguladoras (Tregs), que são células imunes especializadas em atenuar respostas inflamatórias excessivas e tolerar comensais.93 Portanto, esse equilíbrio entre células T que promovem defesas específicas contra patógenos e Tregs é essencial para a relação saudável entre hospedeiro e microbioma. A interrupção da comunicação educacional presente durante as respostas imunes é fator‐chave no desenvolvimento de doenças inflamatórias da pele, como DA e psoríase, nas quais as respostas imunes se tornam desreguladas.

O microbioma da pele é comunidade metabolicamente ativa que contribui significantemente para o ambiente químico da superfície da pele. Os micróbios residentes podem produzir uma vasta diversidade de enzimas, muitas das quais excedem a capacidade genômica do hospedeiro de produzir equivalentes, para degradar moléculas derivadas do hospedeiro e compostos ambientais que, de outra maneira, seriam inertes.7,95 As atividades metabólicas dos micróbios residentes também são fundamentais para a homeostase da pele.

Uma das funções metabólicas cruciais é o metabolismo dos lipídios da superfície da pele.96 Organismos lipofílicos como C. acnes e espécies de Malassezia expressam lipases que hidrolisam os triglicerídeos sebáceos em glicerol e ácidos graxos livres.97,98 Esse processo metabólico desempenha múltiplas funções: C. acnes utiliza os ácidos graxos livres resultantes como fonte de energia, enquanto os estafilococos fermentam o glicerol liberado em AGCC. Os ácidos graxos livres contribuem para a manutenção do pH ácido da pele (tipicamente <5,0), o que inibe o crescimento de patógenos. Os triglicerídeos no sebo podem ser hidrolisados em glicerol e ácidos graxos livres por meio de uma lipase. O glicerol pode ser fermentado por estafilococos em AGCC, enquanto os ácidos graxos livres servem como fonte de nutrientes e contribuem para o pH ácido que a pele mantém; alguns desses ácidos graxos, incluindo o ácido sapiênico, também apresentam propriedades antimicrobianas.99,100 Essa rede metabólica de bactérias converte o sebo secretado pelo hospedeiro em camada protetora quimicamente ativa na pele.

Os micróbios da pele também podem metabolizar outras moléculas derivadas do hospedeiro, além de lipídios. Por exemplo, a queratina e os aminoácidos provenientes da descamação dos corneócitos e do suor são fontes de proteína que podem ser potencialmente degradadas. Em particular, algumas bactérias da pele podem degradar a arginina, o que produzirá amônia que pode modular o pH localmente.9 Os micróbios comensais também desempenham papel na conversão do nitrato presente no suor em óxido nítrico (NO), que apresenta potente atividade antimicrobiana contra uma ampla gama de patógenos, além de funções significantes na vasodilatação e na cicatrização de feridas.101

Além disso, o microbioma da pele pode metabolizar xenobióticos, que são compostos orgânicos originários de fora do corpo, provenientes de produtos de higiene pessoal, poluentes ou medicamentos tópicos.102 O metabolismo microbiano gerado pelo microbioma pode desintoxicar substâncias químicas potencialmente nocivas ou até mesmo ativar compostos inertes. O chamado “metabolismo microbiano” de produtos tópicos é área de pesquisa emergente que se prevê ter impacto significante na dermatologia e na cosmetologia.103 A capacidade do microbioma de modificar o ambiente químico da pele destaca sua importância como parceiro funcional que molda ativamente os atributos de seu habitat – geralmente de maneiras que beneficiam o hospedeiro.

Embora os efeitos locais do microbioma cutâneo sejam componente bem reconhecido da saúde da pele, uma área crescente de pesquisa é o eixo intestino‐pele, rede de comunicação bidirecional entre a saúde do intestino e seu microbioma e a saúde da pele.79 Se os micróbios têm alguma influência na homeostase da pele, é provável que essa influência também seja modulada sistemicamente pela comunidade microbiana distante do trato gastrintestinal.

A comunicação ao longo desse eixo provavelmente é realizada pela corrente sanguínea e pelo sistema imunológico. O microbioma intestinal fornece educação imunológica sistêmica. A disbiose intestinal, ou seja, a ruptura na comunidade microbiana intestinal, pode resultar em barreira intestinal comprometida (“intestino permeável”).104 Componentes bacterianos, como o lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias Gram‐negativas, bem como metabólitos microbianos, podem entrar na circulação sanguínea.105 Ao entrarem na corrente sanguínea, essas moléculas podem chegar à pele, onde esses componentes podem estimular inflamação sistêmica de baixo grau, exacerbando ou iniciando condições inflamatórias da pele, como DA, psoríase, acne e rosácea.106

A comunidade microbiana intestinal metaboliza as fibras alimentares em AGCCs, incluindo butirato, propionato e acetato, que funcionam como mensageiros‐chave desse eixo.107 Os AGCCs têm potentes efeitos anti‐inflamatórios e imunomoduladores sistêmicos.108 Os AGCCs podem entrar na circulação sanguínea, onde podem influenciar a função das células imunes em todo o corpo, incluindo a pele, já que grande parte de sua função é estimular a ação das células Treg anti‐inflamatórias e diminuir a inflamação em geral. A ingestão insuficiente de fibras alimentares acarreta o risco de redução da geração de AGCCs, o que neutraliza o sinal anti‐inflamatório sistêmico do microbioma intestinal e pode contribuir para um estado pró‐inflamatório que se manifesta na pele.

Evidências clínicas e experimentais apoiam essa associação (fig. 3). Pacientes com doenças inflamatórias da pele frequentemente apresentam disbiose intestinal. Condição semelhante é observada em pacientes com rosácea, que apresentam taxa significantemente maior de supercrescimento bacteriano no intestino delgado (SIBO, do inglês small intestinal bacterial overgrowth).109 Nesse sentido, diversos estudos demonstraram alterações no microbioma intestinal encontradas em pacientes com DA e psoríase.110–112 Assim como na asma, as evidências clínicas são principalmente correlacionais; no entanto, estudos de intervenção com probióticos orais (bactérias benéficas vivas) demonstraram melhora em condições de pele como o eczema, o que corrobora a existência do “eixo intestino‐pele”.113 De modo geral, essa associação sistêmica ilustra como o microbioma pode operar como sistema holístico, visto que a manutenção da barreira cutânea requer o equilíbrio entre fatores locais e de longo prazo, incluindo fatores internos (como a saúde intestinal).

Figura 3.

Eixo intestino‐pele e saúde sistêmica. Visão geral comparativa de microbioma intestinal saudável, que produz metabólitos benéficos como os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) que auxiliam na função de barreira da pele, versus disbiose intestinal. Na disbiose intestinal, o “intestino permeável” propicia a translocação de lipopolissacarídeo (LPS) e citocinas inflamatórias para a circulação sanguínea, agravando condições inflamatórias da pele, como acne e psoríase. Criado em https://BioRender.com.

O delicado equilíbrio do microbioma cutâneo é fundamental para a saúde da pele. Quando esse equilíbrio é rompido, condição denominada disbiose, a relação entre o hospedeiro e o micróbio pode se transformar de relação mutuamente benéfica para patogênica, contribuindo para o surgimento e o agravamento de muitas doenças de pele. A disbiose não é meramente a presença de um patógeno, mas sim alteração ecológica mais ampla caracterizada por mudanças na diversidade microbiana, na abundância relativa de táxons específicos e no perfil metabólico geral.114 Esta seção discute o conceito de disbiose cutânea e revisa seus papéis bem caracterizados em algumas das doenças inflamatórias e crônicas da pele mais comuns.

A disbiose cutânea é considerada a má adaptação funcional e composicional da população microbiana residente. Em comparação com o microbioma intestinal, que é tipicamente caracterizado por alta diversidade, uma marca da saúde, o microbioma cutâneo “saudável” é altamente variável, dependendo do nicho anatômico.106 Portanto, a disbiose cutânea é contextual e pode assumir várias formas: perda de espécies comensais benéficas, crescimento excessivo de patobiontes (organismos comensais com capacidades patogênicas) ou diminuição geral da diversidade microbiana. Paradoxalmente, esses componentes podem reduzir a função de barreira, direcionar a resposta imune para a inflamação e criar ambiente permissivo para doenças. A transição de um estado homeostático para um estado disbiótico geralmente está ligada a uma combinação de fatores genéticos do hospedeiro, exposição ambiental e estilo de vida, o que destaca a complexidade da etiologia das doenças de pele associadas ao microbioma.95

A DA, doença inflamatória crônica da pele, é uma das formas mais estudadas de disbiose cutânea. A pele afetada pela DA tipicamente apresenta diminuição acentuada na diversidade microbiana e aumento bastante drástico de S. aureus.115 Na pele saudável, S. epidermidis comensal proporciona resistência à colonização por S. aureus por meio de múltiplos mecanismos, incluindo a produção de peptídeos antimicrobianos e a ocupação de nichos.116 Na pele com DA em crise, esse mecanismo de proteção fica comprometido. O crescimento de S. aureus não é simplesmente um subproduto, mas fator que contribui para a doença. Staphylococcus aureus produz toxinas e proteases que degradam a barreira cutânea, aumentam a perda transepidérmica de água e diretamente regulam positivamente as vias inflamatórias do tipo 2. Esse processo cria um ciclo de degradação da barreira, inflamação e disbiose117,118 (fig. 4). A pesquisa sobre a relação exata entre as alterações do microbioma e o desenvolvimento de DA está em andamento, mas há evidências experimentais de que produtos baseados no microbioma podem restaurar a função de barreira e reduzir a colonização por S. aureus, tanto clinicamente quanto potencialmente no microbioma da pele.119,120

Figura 4.

Transição mecanística da homeostase cutânea para a disbiose. Em condições de homeostase (esquerda), alta diversidade de comensais mantém a barreira intacta e tolerância imunológica. Na disbiose (direita), típica da dermatite atópica, a colonização por Staphylococcus aureus leva à ruptura da barreira e à ativação de vias inflamatórias mediadas por Th2 (IL‐4, IL‐13).

A acne vulgar, distúrbio da unidade pilossebácea, fornece um exemplo mais complexo de disbiose. Por muitos anos, acreditou‐se que a geração de acne se devia à proliferação excessiva de uma única bactéria, Propionibacterium acnes (agora classificada como C. acnes). No entanto, mais recentemente, vários estudos empregando métodos de sequenciamento de alto rendimento mostraram que, quando C. acnes é considerada em conjunto, a abundância relativa é frequentemente semelhante entre a pele propensa à acne e a pele saudável.121,122 Em vez disso, observa‐se que a disbiose/alteração está ocorrendo no nível da cepa. Vários filotipos específicos foram fortemente associados a lesões de acne, incluindo o filotipo IA1.63 Cepas de C. acnes pertencentes a esse filotipo podem ser denominadas “pró‐inflamatórias” porque apesentam fatores de virulência que desencadeiam resposta inflamatória do hospedeiro enquanto presentes no folículo. Algumas outras cepas de C. acnes (frequentemente dominantes após o uso de antibióticos e em pele saudável) parecem ter papel mais protetor do que inflamatório. Assim, a disbiose que ocorre nessa condição provavelmente é mais bem definida como disbiose em nível de cepa, e não como crescimento excessivo disbiótico a nível de espécie de uma única bactéria.123 De 2000 a 2023, a literatura sobre o microbioma da acne expandiu‐se de maneira constante, com ênfase crescente na análise de mecanismos patogênicos em nível de cepa e estratégias de conservação do microbioma que visam clados virulentos de C. acnes ou biofilmes, preservando ao mesmo tempo os táxons comensais.124–126

Também pode‐se observar o papel duplo do microbioma na cicatrização de feridas.23 O microbioma pode auxiliar na reparação dos tecidos quando saudável; no entanto, quando disbiótico, pode levar a feridas crônicas (que não cicatrizam), como úlceras do pé diabético (UPD). Em vez de um único patógeno geralmente implicar na falta de cicatrização, feridas crônicas que não cicatrizam (hipofuncionais) são tipicamente colonizadas por múltiplas comunidades de biofilme polimicrobiano (frequentemente complexas), que contribuem para o substrato disbiótico. As características típicas da disbiose incluem aumento da carga bacteriana total, maior diversidade anaeróbica e a presença de membros dos gêneros Staphylococcus e Pseudomonas.127 Esses organismos do biofilme têm a propensão de gerar microambiente pró‐inflamatório, que afeta a migração epitelial, a angiogênese e a cicatrização geral da ferida. O advento das tecnologias de biologia molecular também impulsionou o estudo da microbiota da pele associada às UPD; estudos mais recentes identificaram a composição e a atividade metabólica da comunidade microbiana como determinantes importantes dos resultados da cicatrização.128 A identificação de assinaturas disbióticas adequadas para feridas crônicas pode oferecer a base para o desenvolvimento de novas abordagens diagnósticas e terapêuticas para alcançar a cicatrização bem‐sucedida de feridas, incluindo agentes disruptores de biofilme e intervenções antimicrobianas direcionadas.

A psoríase é doença sistêmica, imunomediada, caracterizada por placas escamosas bem delimitadas e hiperproliferação de queratinócitos.129 Diferente da DA, na qual uma única espécie (S. aureus) geralmente domina, o microbioma da pele psoriásica é definido por mudança ecológica mais ampla. A pele lesional tipicamente mostra diminuição significante na diversidade alfa, com maior abundância relativa do filo Firmicutes e diminuição correspondente em Actinobactérias.110,111 Vários estudos relatam aumento relativo em Corynebacterium (e Streptococcus em algumas coortes) juntamente com depleção acentuada de espécies comensais de Cutibacterium, incluindo C. acnes.130,131

Essa disbiose cutânea está intrinsecamente ligada à saúde sistêmica por meio do eixo intestino‐pele (fig. 4). Pacientes com psoríase frequentemente apresentam disbiose intestinal, incluindo redução na abundância da bactéria anti‐inflamatória produtora de butirato Faecalibacterium prausnitzii e, em algumas coortes, aumento na abundância de táxons pró‐inflamatórios como Prevotella copri.131,132 Como ilustrado na figura 4, o “intestino permeável” resultante permite a translocação de componentes bacterianos (p. ex., LPS) para a circulação sistêmica. Essa “preparação” sistêmica do sistema imunológico desencadeia a via de sinalização IL‐23/IL‐17, impulsionando o recrutamento de células Th17 para a pele e exacerbando o ciclo de retroalimentação inflamatória que mantém as lesões psoriásicas.133

Os avanços nas tecnologias moleculares transformaram rapidamente o campo da pesquisa do microbioma da pele, de ciência observacional/descritiva para ciência funcional e intervencionista. A exploração não se limita a delinear as comunidades microbianas na superfície da pele, mas também a compreender os resultados funcionais dessas comunidades, e está sendo realizada em escala sem precedentes. Muitos avanços científicos recentes podem ser definidos como novas fronteiras e horizontes, possibilitando alta resolução por meio de técnicas multiômicas, intervenções inovadoras baseadas no microbioma e, talvez, até mesmo o objetivo ambicioso de manipular o ecossistema microbiano da pele para fins terapêuticos. À medida que esse campo amadurece em direção a tratamentos dermatológicos mais personalizados, precisos e ecologicamente conscientes (em vez do uso de antimicrobianos de amplo espectro), será possível considerar como restaurar uma comunidade microbiana saudável e equilibrada, já estabelecida ou em vias de se estabelecer.

Grande parte do trabalho inicial em pesquisa do microbioma da pele utilizou métodos baseados em cultura para identificar e quantificar populações microbianas (ver quadro de texto para estudos históricos); no entanto, esses métodos se mostraram ineficazes, pois identificam apenas organismos viáveis, excluindo completamente os organismos mortos, e identificam apenas, de maneira restrita, organismos potencialmente patogênicos. Com base em estudos anteriores a 2000, a maior parte da pele permanece desconhecida pelas culturas antigas e, portanto, não é surpreendente que os pesquisadores tenham se voltado para métodos independentes de cultura para descrever completamente os microbiomas.134,135 Após o desenvolvimento do sequenciamento do gene 16S rRNA, estamos agora vendo a mudança em direção ao sequenciamento de maior resolução que vai além da simples identificação de comunidades microbianas. O sequenciamento metagenômico (ou seja, a avaliação do genoma coletivo total da comunidade microbiana) propicia a identificação de espécies e pode até mesmo elaborar ainda mais para a identificação em nível de cepa e organização filogenética das espécies específicas identificadas, além de revelar os potenciais atributos funcionais codificados nos genes do microbioma.

A fusão dos vários campos “ômicos” está ajudando a desenvolver um ecossistema mais holístico da pele. A metatranscriptômica (expressão gênica), a metaproteômica (produção de proteínas) e a metabolômica (perfil de subprodutos metabólicos) estão nos dizendo o que os micróbios estão fazendo ativamente e como eles interagem com o hospedeiro. Compreender as funções das comunidades microbianas biodiversas ajudará a identificar os fatores causadores envolvidos em doenças de pele, e não apenas a demonstrar correlação.136 Por exemplo, essas diversas abordagens identificarão vias microbianas que produzem metabólitos inflamatórios ou enzimas bacterianas que degradam elementos da barreira cutânea. A combinação de técnicas de sequenciamento de alta resolução com experimentos funcionais usando microrganismos isolados individualmente está se mostrando absolutamente essencial para desvendar essas funções e identificar novos alvos para intervenção.137,138

A crescente compreensão da disbiose levou ao desenvolvimento de várias intervenções para combatê‐la e alterar o microbioma da pele. Em geral, essas intervenções podem ser agrupadas em três categorias: probióticos, prebióticos e pós‐bióticos.

• •

  Probióticos são definidos como microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefício à saúde do hospedeiro. Em dermatologia, isso significa atualmente aplicar cepas benéficas geneticamente relevantes, como espécies de Lactobacillus ou cepas não patobiontes como S. epidermidis na pele para competir com os patobiontes, fortalecer a barreira cutânea e modular as respostas imunes locais.10,113,139,140

• •

  Prebióticos são definidos como substratos que são metabolizados seletivamente por microrganismos hospedeiros, conferindo benefício à saúde. Eles são essencialmente “alimento” para micróbios benéficos. Ingredientes como oligossacarídeos, inulina e alguns extratos vegetais podem ser incorporados em formulações tópicas para serem metabolizados preferencialmente por bactérias comensais como forma de restaurar o equilíbrio microbiano saudável.120,141

• •

  Pós‐bióticos são subprodutos metabólicos de microrganismos probióticos, como ácidos graxos de cadeia curta, enzimas e peptídeos antimicrobianos, bem como células bacterianas não viáveis ou frações celulares. Sua aplicação na pele ou sua utilização em produtos terapêuticos possibilita alcançar os benefícios para a saúde dos micróbios vivos e dos probióticos tópicos, evitando o desafio significante de manter a viabilidade dos organismos vivos em formulações cosméticas ou terapêuticas.142,143

Estes “bióticos” representam mudança significante de paradigma nos cuidados e tratamentos dermatológicos, proporcionando opção mais seletiva e suave do que a utilização de antimicrobianos agressivos. Um número crescente de estudos apoia sua utilidade em condições inflamatórias como DA e como opção para manter a pele saudável e a função de barreira cutânea (fig. 5).

Figura 5.

Estratégias terapêuticas para a modulação do microbioma da pele. Visão geral das intervenções, incluindo probióticos (bactérias vivas), prebióticos (substratos seletivos), pós‐bióticos (metabólitos microbianos) e engenharia do microbioma (bacterioterapia e transplante), com o objetivo de restaurar o ecossistema cutâneo equilibrado. Criado em https://BioRender.com.

A área mais ambiciosa de aplicação do microbioma da pele, além da introdução de micróbios existentes ou dos seus metabolitos, é a engenharia do microbioma da pele, disciplina emergente que procura alterar de maneira racional e precisa a composição e a função das comunidades microbianas da pele para prevenir ou curar doenças.144,145 Isso pode envolver a utilização de várias abordagens de alto risco:

• •

  Bacterioterapia: a aplicação tópica de cepas bacterianas benéficas (autólogas ou comensais) corrige a disbiose da pele, semelhante ao transplante de microbiota fecal para doenças intestinais. Estudos piloto em DA mostraram redução de S. aureus e melhora dos sintomas.82,138,146

• •

  Comunidades sintéticas: pesquisadores estão trabalhando para desenvolver e montar consórcios definidos de micróbios benéficos com funções específicas e sinérgicas, em vez de fornecer comunidades inteiras e indefinidas.137,147 Essas comunidades sintéticas poderiam visar especificamente certos estados disbióticos; por exemplo, restabelecendo a resistência à colonização contra S. aureus.

• •

  Engenharia genética de comensais: essa ideia envolve modificar o genoma de uma das bactérias residentes da pele, como S. epidermidis, como “terapia viva”.73 Esses microrganismos poderiam ser programados para produzir lipídios da pele, moléculas anti‐inflamatórias ou peptídeos antimicrobianos sob demanda, diretamente no local da doença.

A engenharia do microbioma da pele representa potencial incrível, mas ainda existem desafios, como garantir a segurança e a estabilidade dos microrganismos geneticamente modificados, lidar com vias regulatórias complexas e navegar pelas ramificações éticas. A evolução da engenharia do microbioma da pele representa mudança distinta em direção a terapias proativas, personalizadas e curativas em todo o espectro dermatológico de doenças de pele.

O futuro da dermatologia, em última análise, se voltará para a personalização, com o microbioma como base. Dada a enorme variabilidade interindividual nas comunidades microbianas da pele, o paradigma de “tamanho único” para cuidados e tratamentos da pele é frequentemente inadequado. O sequenciamento de alto rendimento poderá se tornar rotina no futuro, e os médicos poderão caracterizar o microbioma de um paciente e definir assinaturas disbióticas específicas.

Essas informações permitiriam formulações dermocosméticas e terapêuticas personalizadas. Imagine um dia em que os consumidores possam comprar hidratantes com ingredientes prebióticos especificamente selecionados para potencializar a singularidade de suas populações comensais, ou que pacientes com acne tenham acesso a medicamentos tópicos, incluindo bacteriófagos, que erradiquem seletivamente as cepas pró‐inflamatórias responsáveis de C. acnes. Para distúrbios crônicos da pele, os médicos poderão prescrever um bioterápico vivo geneticamente modificado para tratar a deficiência imunológica ou metabólica específica do microbioma de cada paciente. A promessa dessas abordagens personalizadas resultaria em tratamentos mais eficazes, seguros e duradouros para a saúde e doenças da pele, e em verdadeira fusão entre ecologia, biologia molecular e dermatologia clínica.