A molécula é polipeptídeo sintético composto por 39 aminoácidos, baseado principalmente na sequência do GIP, com algumas modificações que propiciam que ela também ative o receptor GLP‐1. Para prolongar sua meia‐vida e possibilitar a administração uma vez por semana, uma cadeia lateral de diácido graxo C20 é adicionada. conjugado ao peptídeo, promovendo a ligação à albumina.3

A diferença entre a tirzepatida e outros medicamentos é sua capacidade de agir em dois receptores diferentes ao mesmo tempo. Os agonistas do receptor GLP‐1, como exenatida, liraglutida, dulaglutida e semaglutida, que estimulam apenas a via GLP‐1, ajudam a reduzir o açúcar no sangue e o apetite, mas seu efeito limita‐se a uma única via. Em contraste, a dupla ação da tirzepatida resulta em melhoras maiores tanto no controle do açúcar no sangue quanto na perda ponderal, como se verificou em ensaios clínicos recentes. Parece também ser mais bem tolerada em alguns pacientes, porque a parte GIP da molécula pode ajudar a reduzir os efeitos secundários comuns, como náuseas e vômitos. A tolerabilidade gastrintestinal geral parece ser amplamente comparável à dos agonistas do receptor GLP‐1; entretanto, a sugestão de que a ativação do receptor GIP pode atenuar as náuseas permanece especulativa e requer validação adicional.3,4

A tirzepatida é novo agonista de receptor duplo que tem como alvo tanto o GIP e GLP‐1. Estudos revelam maior grau de interação da tirzepatida com o receptor de GIP do que com o receptor de GLP‐1, de modo que a molécula demonstra maior afinidade pelo receptor de GIP, com agonismo parcial no receptor de GLP‐1.5 Após administração subcutânea, a tirzepatida liga‐se e ativa ambos os receptores, levando ao aumento da liberação de insulina pelo pâncreas, à supressão da liberação de glucagon, ao retardo do esvaziamento gástrico e à promoção da saciedade por mecanismos centrais, melhorando assim o controle glicêmico pós‐prandial e geral. Além disso, a ativação do receptor de GIP proporciona benefícios metabólicos adicionais, como a melhora da sensibilidade à insulina nos adipócitos, e pode também neutralizar os efeitos colaterais gastrintestinais frequentemente associados ao GLP‐1, aumentando assim a tolerabilidade e a adesão à terapia; contudo, essas hipóteses requerem validação adicional. A ação sinérgica dessas vias resulta em reduções significantes na hemoglobina glicada (HbA1c) e em perda ponderal substancial, em comparação com as observadas com agonistas do receptor de GLP‐1 isoladamente. Adicionalmente, a tirzepatida também demonstrou aumentar os níveis de adiponectina, hormônio proteico que regula a oxidação da glicose e dos ácidos graxos. Isso pode contribuir para efeitos favoráveis na sensibilidade à insulina e no metabolismo lipídico, mas as evidências atuais ainda são limitadas. No programa clínico SURPASS, a tirzepatida alcançou reduções superiores na HbA1c em comparação com os agonistas do receptor GLP‐1, enquanto os estudos SURMOUNT demonstraram perda ponderal substancial em indivíduos com obesidade.4,6 Embora esses resultados destaquem o potencial terapêutico do agonismo duplo, as alegações de redução do risco cardiovascular devem permanecer cautelosas até que os ensaios de desfecho cardiovascular (CVOT, do inglês cardiovascular outcome trials) dedicados sejam totalmente publicados.1,4,7,8

Após a injeção, a tirzepatida é metabolizada em aminoácidos individuais em diferentes tecidos, incluindo o fígado, onde a estrutura polipeptídica sofre clivagem proteolítica e a cadeia lateral de ácido graxo sofre oxidação e hidrólise amídica. Essa cadeia de ácido graxo ajuda a tirzepatida a se ligar à albumina, retardando sua degradação e eliminação. A tirzepatida leva cerca de 8 a 72 horas para atingir o pico de concentração sérica. Sua meia‐vida é de cinco dias, o que propicia a injeção subcutânea semanal. Os metabólitos do medicamento são eliminados na urina e nas fezes.9 Os relatos anteriores classificaram a tirzepatida como terapia de “segunda linha” após os agonistas do receptor de GLP‐1.10 No entanto, as diretrizes atuais da ADA e da SBD 2024 apoiam seu uso precoce em pacientes selecionados com base em características clínicas e objetivos do tratamento, em vez de como agente de primeira linha incondicional.11,12

Em comparação ao placebo no estudo SURPASS‐1, houve redução de−2,11% nos níveis de HbA1c com dose de 5mg por semana, com redução de peso de 5,4kg, em comparação com−0,86% com o placebo, que aumentou para redução de−2,34% na HbA1c e redução de peso de 10,5kg ao atingir a dose mais alta de 15mg por semana de tirzepatida.4 No estudo SURPASS‐2 (comparação direta com a semaglutida), a tirzepatida produziu reduções superiores tanto na HbA1c quanto no peso corporal.13 No estudo SURPASS‐5, a tirzepatida reduziu a HbA1c em até−2,34% e o peso corporal em−10,5kg ao longo de 40 semanas, de modo dose‐dependente. Esses efeitos são comparáveis aos da semaglutida para o controle glicêmico e de peso.14 Quando administrada a pacientes não diabéticos, no estudo SURMOUNT‐1 (obesidade sem diabetes), em dose de 5 a 15mg uma vez por semana, a tirzepatida produziu reduções notáveis no peso, variando de 16,5% a 22,4% ao longo de um período de 72 semanas.7 Por sua ação na perda de peso, é provável que tenha efeito indireto no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica; entretanto, essa indicação permanece em fase de investigação.15

A tirzepatida é administrada uma vez por semana por injeção subcutânea; a dose é aumentada gradualmente com base na HbA1c, na resposta ao peso e na tolerabilidade. A dose inicial de 2,5mg visa à tolerabilidade, e não à eficácia glicêmica; portanto, o tratamento normalmente começa com 2,5mg uma vez por semana e, após quatro semanas, a dose é aumentada para 5mg, com aumentos adicionais de 2,5mg em intervalos de ≥ 4 semanas, se necessário. A dose máxima é de 15mg por semana. As evidências de modificação da dose em doença renal em estágio terminal e doença hepática avançada são limitadas, e o uso durante a gravidez ou lactação deve ser evitado em virtude da insuficiência de dados de segurança.16

A tirzepatida é geralmente bem tolerada;a maioria dos efeitos colaterais são dose‐dependentes. Os efeitos colaterais mais comuns são gastrintestinais, incluindo náuseas, diarreia, vômitos, constipação e diminuição do apetite, particularmente durante as primeiras semanas de tratamento, que melhoram com o tempo. A hipoglicemia decorrente da tirzepatida é rara, a menos que a tirzepatida seja combinada com insulina ou sulfonilureias. Pancreatite foi relatada, mas a causalidade não foi comprovada. Doenças da vesícula biliar (p. ex., colelitíase) e lesão renal aguda foram descritas como associações, frequentemente relacionadas à desidratação por perdas gastrintestinais. No geral, o perfil de segurança da tirzepatida assemelha‐se bastante ao dos agonistas do receptor de GLP‐1; recomenda‐se monitoramento cuidadoso, especialmente durante a titulação da dose.2,17

A tirzepatida não deve ser usada com outros agonistas do GLP‐1 e deve ser usada com cautela com insulina para evitar hipoglicemia. Pode reduzir a eficácia dos contraceptivos orais e afetar a absorção de outros medicamentos orais em virtude do retardo do esvaziamento gástrico. As contraindicações incluem histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular da tireoide, neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2) e hipersensibilidade conhecida ao medicamento. O monitoramento de rotina deve incluir HbA1c, peso, aparecimento de sinais de efeitos adversos, como distúrbios gastrintestinais e pancreatite, e novos nódulos tireoidianos durante a terapia.13,18

Em virtude de seu uso global generalizado e da via de administração subcutânea, há grande necessidade de compreender melhor os efeitos adversos cutâneos associados à tirzepatida. Embora os benefícios metabólicos da tirzepatida estejam bem documentados, também são relatados efeitos adversos; é preciso destacar as reações cutâneas. Esses efeitos colaterais relacionados à pele variam de reações leves no local da injeção a respostas de hipersensibilidade raras, mas potencialmente graves. Esta revisão tem como objetivo fornecer visão geral detalhada dos efeitos colaterais cutâneos induzidos pela tirzepatida, mecanismos subjacentes sugeridos, implicações clínicas e estratégias de manejo. Os efeitos colaterais cutâneos relatados com o uso de tirzepatida estão resumidos na tabela 1.13,19–24

As reações no local da injeção (RLI) são os efeitos colaterais cutâneos mais frequentemente relatados associados à tirzepatida.14,25 Essas reações geralmente se manifestam como vermelhidão e eritema localizados ao redor da área da injeção, edema ou endurecimento leve, prurido e desconforto ou dor durante e após a injeção no local da aplicação. Nos estudos clínicos SURPASS, as RLI de tirzepatida foram relatadas consistentemente em aproximadamente 2% a 6% dos pacientes, em comparação com ≤ 1% com placebo ou comparadores ativos (semaglutida, dulaglutida, insulina degludeca ou glargina).4,13,14,19,25,26 Além disso, de acordo com as informações de prescrição da FDA, as RLI foram relatadas com mais frequência em pacientes que desenvolveram anticorpos antitirzepatida (4,6%) em comparação com pacientes sem anticorpos (0,7%).27

Embora a incidência tenha parecido ligeiramente maior em pacientes que desenvolveram anticorpos antitirzepatida, isso representa uma correlação em vez de causalidade estabelecida. Mullin et al. relataram que a hipersensibilidade e as RLI foram mais frequentes em pacientes com anticorpos antidrogas emergentes do tratamento (ADA+, do inglês anti‐drug antibodies) do que em pacientes ADA−; nenhuma associação temporal consistente foi detectada entre o momento da notificação do evento e o status de ADA, e a maioria dos eventos se resolveu independentemente do status de ADA.25

Nos ensaios clínicos de obesidade SURMOUNT, as taxas de RLI foram ligeiramente maiores, ocorrendo em cerca de 6% a 8% dos pacientes que usaram tirzepatida para controle de peso, em comparação com 2% no grupo placebo. Além disso, as reações geralmente foram leves e se resolveram espontaneamente em poucos dias.6,7,28 O risco de RLI é consistente com outras terapias injetáveis com incretinas. As RLI provavelmente resultam de resposta imune ou inflamatória localizada ao peptídeo, aos excipientes ou ao trauma da injeção. Injeções repetidas na mesma área podem aumentar o risco.19–21 O diagnóstico diferencial importante das RLI inclui celulite, que pode ser excluída pela evolução autolimitada dos sintomas e pela ausência de febre e sintomas sistêmicos.20 A educação do paciente sobre a rotação do local de aplicação e a técnica asséptica é essencial para minimizar a recorrência e as complicações.

Além das RLI localizadas, a tirzepatida pode causar erupções cutâneas generalizadas, como erupções maculopapulares, urticária e, em casos raros, condições mais graves como angioedema; embora raras, essas reações foram relatadas. Nos estudos SURPASS, as reações de hipersensibilidade ocorreram em aproximadamente 1% a 2% dos pacientes tratados com tirzepatida, um pouco acima do 1% relatado nos grupos placebo, e foram geralmente de intensidade leve a moderada.4,13,14 Em um estudo de análise de imunogenicidade realizado por Mullin et al., que analisou sete estudos de fase 3 do SURPASS, a taxa foi um pouco maior (∼3% a 4%), com maior incidência em pacientes com anticorpos positivos (4,1% vs. 3,0% em pacientes com anticorpos negativos), embora essa diferença não tenha sido clinicamente significante e os dados sobre ADA emergentes durante o tratamento e hipersensibilidade permaneçam inconsistentes entre os estudos, sem que uma relação causal clara tenha sido estabelecida.25 Além disso, os pacientes que desenvolveram ADA emergentes durante o tratamento não apresentaram hipersensibilidade grave ou RLI, embora dados abrangentes fossem escassos.25,29 É importante ressaltar que a hipersensibilidade é reconhecida como efeito de classe dos agonistas do receptor de GLP‐1, e a vigilância é necessária.21 Os pacientes devem ser orientados sobre os sinais de reações sistêmicas, como angioedema ou anafilaxia, e instruídos a procurar atendimento médico urgente caso esses sintomas ocorram.25

Embora extremamente raras, reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia e sintomas cutâneos e sistêmicos semelhantes à doença do soro, foram associadas à tirzepatida. Essas reações requerem atenção médica imediata. A FDA emitiu alertas nas bulas do Mounjaro e do Zepbound, destacando esses riscos e aconselhando os pacientes a ficarem atentos a sintomas como edema facial, dificuldade para respirar ou erupção cutânea generalizada.22,27,30

Os mecanismos exatos dos efeitos colaterais cutâneos induzidos pela tirzepatida não estão totalmente elucidados, mas existem várias hipóteses. Em primeiro lugar, a imunogenicidade do peptídeo sintético tirzepatida, uma vez que a tirzepatida pode ser reconhecida como estranha pelo sistema imunológico, desencadeando respostas imunes locais ou sistêmicas.21 A formação de ADA foi mais evidente em pacientes que desenvolveram hipersensibilidade e RLI, como descrito por Mullins et al.25 Em segundo lugar, a própria injeção pode causar pequenos traumas teciduais, ativando reação inflamatória local e liberando mediadores e citocinas. Em terceiro lugar, pacientes com alergias ou sensibilidades preexistentes a análogos de GLP‐1 ou à própria tirzepatida podem estar predispostos a reações cutâneas dependentes de IgE quando expostos novamente à tirzepatida em virtude das semelhanças estruturais, como forma de reatividade cruzada.22,23 Por fim, os conservantes ou outros ingredientes não ativos podem estimular dermatite alérgica de contato ou reações irritativas. Entretanto, hipóteses mecanísticas como imunogenicidade, ADA ou respostas mediadas por células T permanecem especulativas. O desenvolvimento de anticorpos geralmente é não neutralizante e não apresenta efeito consistente na farmacocinética, eficácia ou segurança.25 As diferenças relatadas de hipersensibilidade e RLI em pacientes com anticorpos positivos versus negativos são pequenas e precisam de mais correlações.

Clinicamente, para diferenciar, as RLI geralmente aparecem em poucas horas, são geralmente localizadas e restritas a áreas como abdome, coxa ou parte superior do braço, e são autolimitadas, resolvendo‐se em um a três dias, enquanto as reações de hipersensibilidade induzidas por tirzepatida podem ocorrer dias ou semanas após o início da terapia e podem incluir prurido generalizado, erupção urticariforme ou angioedema. Casos graves podem envolver febre, mal‐estar ou dificuldade respiratória. O diagnóstico é principalmente clínico e baseado no momento do início dos sintomas após o início do tratamento com o medicamento.20,23 Para reduzir o risco de efeitos colaterais cutâneos da tirzepatida, os pacientes devem estar cientes das reações cutâneas comuns. É recomendável orientar os pacientes a alternar os locais de injeção e a utilizar a técnica de injeção correta. Reações leves podem ser tratadas com compressas frias, anti‐histamínicos ou corticosteroides tópicos. Reações graves podem exigir a suspensão do medicamento e o início do uso de corticosteroides. Os corticosteroides sistêmicos devem ser reservados para reações graves ou prolongadas selecionadas, enquanto a epinefrina intramuscular permanece o tratamento de emergência de primeira linha para anafilaxia. O monitoramento e a notificação regulares das reações cutâneas ajudam a melhorar a compreensão e a segurança do uso da tirzepatida.20,22,31

Em relação aos efeitos colaterais cutâneos da semaglutida, uma revisão recente analisou 22 estudos envolvendo 255 pacientes. Os eventos adversos dermatológicos comuns incluíram RLI (3,5%), que foram mais frequentes com placebo (6,7%), e taxas mais elevadas de alterações na sensibilidade da pele, como parestesia, disestesia e sensação de queimação, especialmente com altas doses de semaglutida oral (50mg/semana). Alopecia foi relatada (até 6,9% em um estudo com semaglutida oral), em comparação com 0,3% no grupo placebo, embora a causalidade permaneça não comprovada, representando sinal emergente que requer mais estudos. Dois casos de carcinoma de queratinócitos, carcinoma espinocelular e carcinoma basocelular, foram relatados entre 258 pacientes de risco que receberam semaglutida, enquanto nenhum caso foi observado nos grupos placebo ou controle. Efeitos colaterais raros, porém graves, incluíram angioedema, penfigoide bolhoso, vasculite leucocitoclástica e fasciite eosinofílica, que levaram à descontinuação do medicamento. O estudo destaca a necessidade de conscientização sobre essas potenciais reações dermatológicas e exige mais pesquisas para compreender seus mecanismos e fatores de risco.32 Portanto, RLI semelhantes e de hipersensibilidade são observadas com agonistas do receptor de GLP‐1, como liraglutida, semaglutida e dulaglutida, e a tirzepatida não parece aumentar a incidência ou a gravidade dos efeitos colaterais cutâneos em comparação com esses agentes.4,31

Nos estudos clínicos SURPASS‐2 e SURPASS‐3, foram observadas reações de hipersensibilidade e RLI com o tratamento com tirzepatida, com algumas diferenças em comparação com a semaglutida e a insulina degludeca. As RLI foram mais frequentes com a tirzepatida, particularmente no estudo SURPASS‐2, no qual as taxas aumentaram com a dose (1,9% com 5mg, 2,8% com 10mg e 4,5% com 15mg) em comparação com apenas 0,2% com a semaglutida.13 Em contraste, no estudo SURPASS‐3, a incidência de RLI com a tirzepatida foi menor (< 1% a 2%) e comparável à da insulina degludeca (2%). Reações de hipersensibilidade com tirzepatida ocorreram em taxas de 1,7% a 2,8% no SURPASS‐2, semelhantes às da semaglutida (2,3%), e consistentemente em 3% em todas as doses de tirzepatida no SURPASS‐3, superiores às da insulina degludeca (1%).19 Esses achados sugerem que, embora a tirzepatida possa causar RLI locais com mais frequência do que a semaglutida, seu risco de hipersensibilidade parece leve e geralmente comparável a outras terapias injetáveis.29

Além disso, uma análise transversal de eventos adversos dermatológicos relatados ao FDA após o uso de agonistas de GLP‐1, incluindo semaglutida e tirzepatida, constatou que eventos adversos dermatológicos foram relatados em uma porcentagem de 6,08% (4.896) entre um total de 80.482 eventos adversos. A liraglutida foi responsável pela maior proporção desses eventos relacionados à pele (45,85%), seguida pela semaglutida (40,18%) e pela tirzepatida (14,22%). Notavelmente, houve aumento de 186% nos relatos dermatológicos de 2022 para 2023, em consonância com o uso comercial mais amplo desses medicamentos. As reações dermatológicas mais comuns foram erupção cutânea (21,79%), prurido (17,95%), alopecia (13,97%), urticária (11,09%) e hiperidrose (10,76%). Embora os três agonistas do receptor de GLP‐1 compartilhassem essas cinco principais reações, sua frequência variou. A tirzepatida está associada a menor frequência de erupção cutânea, prurido e hiperidrose, mas a maior frequência de alopecia e urticária em comparação com a liraglutida e a semaglutida. Relatos de lipodistrofia e lipoatrofia foram raros, com apenas cinco casos combinados.21 Esses achados destacam considerações únicas de segurança dermatológica para a tirzepatida, que podem ser relevantes ao aconselhar pacientes sobre opções de tratamento. Deve‐se notar que os dados do Sistema de Notificação de Eventos Adversos da FDA (FAERS, FDA Adverse Event Reporting System) estão sujeitos a viés de notificação e não podem estabelecer incidência ou causalidade.

Em sua análise abrangente em pacientes tratados com tirzepatida em sete estudos de fase 3, os achados de Mullins et al. revelaram que 51,1% dos pacientes desenvolveram ADA durante o período de tratamento. Notavelmente, reações de hipersensibilidade ocorreram em 4,1% dos pacientes ADA+, em comparação com 3,0% nos pacientes ADA−. Da mesma maneira, RLI foram relatadas em 4,6% dos pacientes ADA+, versus 0,7% naqueles sem ADA, sugerindo que a imunogenicidade pode contribuir para esses eventos adversos. Essas reações foram predominantemente de intensidade leve a moderada e se resolveram independentemente do status ou dos níveis de título de ADA. É importante ressaltar que o desenvolvimento de ADA não afetou a farmacocinética ou a eficácia da tirzepatida, indicando que a imunogenicidade não prejudicou o desempenho do medicamento.25

Nesse mesmo contexto, uma revisão retrospectiva de eventos adversos cutâneos associados à semaglutida, dulaglutida, tirzepatida, lixisenatida, liraglutida e exenatida revelou que as cinco reações cutâneas mais comuns associadas aos agonistas do GLP‐1 foram reações eczematosas, prurido, erupções medicamentosas, hiperidrose e alopecia. Eventos adversos cutâneos potencialmente fatais representaram 2,17% de todas as reações cutâneas, sem diferenças estatisticamente significantes observadas entre os tipos de medicamentos. A tirzepatida está associada a taxa geral menor de relatos de reações adversas cutâneas em comparação com outros agonistas do GLP‐1, particularmente exenatida, dulaglutida e liraglutida. A tirzepatida foi responsável por 690 reações, o que corresponde a 5,96% do total de eventos adversos cutâneos relatados, porcentagem muito menor do que a observada para exenatida (42,4%), dulaglutida (20,1%) e liraglutida (16,9%). Em relação aos efeitos cutâneos específicos da tirzepatida, a reação adversa mais relatada foi reação eczematosa (183 casos), seguida por alopecia (155 casos), erupção medicamentosa (151 casos), prurido (130 casos), hiperidrose (39 casos), descoloração da pele (oito casos) e reações potencialmente fatais (sete casos). Comparada a outros agentes, a tirzepatida apresentou significantemente menos relatos de prurido, hiperidrose e erupções medicamentosas. Relatos de eventos cutâneos raros, como psoríase, acne, alterações nas unhas e fotossensibilidade, foram anedóticos e extremamente infrequentes. Esses achados retrospectivos sugerem perfil de segurança cutânea relativamente favorável para a tirzepatida, embora não sejam definitivos.33

A perda ponderal rápida ou maciça, induzida por agentes como a semaglutida e a tirzepatida, ou após cirurgia bariátrica, está associada a redução significante no volume do tecido adiposo subcutâneo, predispondo à flacidez tecidual. Isso ocorre em virtude da perda do suporte mecânico fornecido pela gordura, o que pode levar a alterações significantes na estrutura da pele, incluindo a diminuição da síntese de colágeno e a alteração da composição das fibras de colágeno, contribuindo para a redução da firmeza da pele e o aumento da flacidez. Estudos mostram diminuição nas fibras de colágeno espessas e aumento nas fibras de colágeno finas, com aumento na densidade das fibras elásticas para manter a elasticidade da pele. A perda da gordura subjacente e a ligação cruzada prejudicada do colágeno enfraquecem a matriz extracelular, reduzindo a estabilidade mecânica da pele e causando flacidez e dobras cutâneas. Além disso, a pele é diretamente afetada pela diminuição da absorção de vários nutrientes e vitaminas, como as vitaminas A e D, que são cruciais para a síntese de colágeno, e a redução de enzimas‐chave envolvidas na produção de colágeno e a inflamação persistente após a perda ponderal degradam ainda mais a integridade e a elasticidade da pele, especialmente em áreas como abdome, braços e coxas.34–36

A lipoatrofia facial associada à perda ponderal induzida por GLP‐1 (popularmente chamada de “rosto de Ozempic”) é descrita como as alterações faciais características observadas em alguns indivíduos que usam Ozempic (semaglutida). Essas alterações normalmente incluem perda de volume e gordura facial, flacidez da pele, afundamento da região bucinadora e têmporas, sulcos nasolabiais e linha da mandíbula mais proeminentes e aparência envelhecida acelerada. Essas alterações estéticas são secundárias à rápida perda ponderal e não à toxicidade farmacológica direta do medicamento, visto que pacientes em uso de semaglutida podem perder cerca de 10,9% do peso corporal em seis meses.37–39 Não se trata de efeito colateral farmacológico direto da semaglutida, mas sim de comprometimento estético dermatológico bastante incômodo.39 A perda de gordura induzida pela semaglutida pode afetar significantemente a síntese de colágeno, a elasticidade da pele, alterar a estrutura dérmica e induzir mudanças na saúde dérmica geral e na aparência da pele. A perda de gordura também altera os níveis de adipocinas e as respostas inflamatórias, impactando ainda mais a elasticidade da pele. No entanto, explicações dos mecanismos envolvidos, como adipocinas alteradas, respostas inflamatórias e metabolismo de colágeno prejudicado, permanecem especulativas. Alguns estudos observaram perda de gordura regional em áreas faciais, resultando em mudanças estéticas perceptíveis; no entanto, mais estudos são necessários para entender completamente os efeitos diretos da semaglutida na pele.40,41

Embora os tratamentos farmacológicos da obesidade ofereçam alternativa equilibrada à cirurgia e promovam perda gradual de gordura que ajuda a manter a integridade da pele, a redução da ingestão de alimentos decorrente do uso de medicamentos como a tirzepatida e a semaglutida ainda pode levar a deficiências nutricionais, como vitamina D, B12 e proteína, afetando a saúde da pele, tornando o suporte dietético essencial durante o tratamento. A tirzepatida demonstrou produzir maior perda ponderal em comparação com a semaglutida. Em ensaios clínicos, os pacientes tratados com tirzepatida têm maior probabilidade de atingir perda ponderal de 10% ou mais, e de 15% ou mais, e apresentaram maiores reduções no peso corporal aos três, seis e 12 meses.4,42 Portanto, suspeita‐se também que a tirzepatida cause perda de gordura facial e alterações na elasticidade da pele e na síntese de colágeno decorrentes da rápida perda ponderal. Os pacientes devem ser informados sobre esses potenciais efeitos colaterais para melhor gerenciar as expectativas e buscar atendimento adequado, se necessário.

Essas alterações estéticas não afetam apenas a aparência física, mas também têm profundo impacto psicossocial, incluindo redução da autoestima, insatisfação com a imagem corporal e sofrimento emocional. Apesar do foco nos resultados metabólicos e relacionados ao peso, a flacidez da pele continua sendo consequência pouco reconhecida que pode prejudicar a satisfação com o tratamento e a adesão em longo prazo. Para abordar essa questão, a abordagem terapêutica integrada é essencial, incluindo o uso de bioestimuladores de colágeno, como o ácido poli‐L‐láctico (PLLA) e a hidroxiapatita de cálcio (CaHA), para restaurar a firmeza da pele estimulando a produção de colágeno, complementada por dispositivos baseados em energia, como ultrassom focalizado de alta intensidade (HIFU), radiofrequência fracionada e laser de CO2. Embora ainda não existam estudos em larga escala que combinem a terapia com tirzepatida com tratamentos antiflacidez, evidências clínicas apoiam seu uso sinérgico em pacientes submetidos à perda ponderal significante. Essa estratégia multidisciplinar garante não apenas a melhora metabólica, mas também a preservação do bem‐estar estético e psicológico do paciente.41,43 Essas estratégias de manejo são extrapoladas da literatura sobre cirurgia bariátrica e representam a opinião de especialistas, visto que nenhum estudo controlado as avaliou em pacientes tratados com tirzepatida.

A tirzepatida, ao melhorar significantemente o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2, pode levar à redução em diversas manifestações cutâneas relacionadas ao diabetes. Sabe‐se que a hiperglicemia crônica contribui para uma variedade de doenças de pele, como dermopatia diabética, necrobiose lipoídica, acantose nigricans e maior suscetibilidade a infecções em virtude da resposta imune comprometida e da má circulação. Com o duplo agonismo dos receptores GIP e GLP‐1da tirzepatida, os pacientes podem alcançar melhoras substanciais na HbA1c e na sensibilidade à insulina, o que pode fortalecer a função de barreira da pele, promover a cicatrização de feridas e reduzir a ocorrência de infecções cutâneas. Observações clínicas têm demonstrado melhoras em condições como candidíase e foliculite bacteriana com melhor controle glicêmico. Além disso, perfis metabólicos melhorados também podem aliviar o prurido e reduzir o ressecamento da pele, ambos comumente relatados em pacientes diabéticos. Sugere‐se que os agonistas de GLP‐1 exerçam potenciais efeitos imunomoduladores, como a redução de citocinas pró‐inflamatórias e a alteração das populações de células imunes; no entanto, estes permanecem especulativos em vez de estabelecidos. Portanto, os benefícios metabólicos da tirzepatida podem ir além da regulação da glicose e podem impactar positivamente a saúde da pele em indivíduos com diabetes.7,44

Evidências anedóticas de relatos de casos sugeriram possíveis benefícios dermatológicos. Um relato de caso recente descreveu crescimento capilar significante com melhora na densidade capilar em seis meses de tratamento com tirzepatida, na dose de 2,5mg semanais durante os primeiros três meses, seguida por um aumento para 5mg semanais, além de melhora na resistência à insulina e perda ponderal em um paciente do sexo masculino com alopecia androgenética. Isso sugere que a melhora na sensibilidade à insulina proporcionada pela tirzepatida pode promover o crescimento capilar, melhorar os níveis de di‐hidrotestosterona e induzir a miniaturização da papila dérmica dos folículos pilosos.45 De modo semelhante, a tirzepatida induziu melhora notável em um paciente do sexo masculino com histórico de 30 anos de foliculite decalvante (FD) refratária, com alívio dos sintomas e crescimento capilar, após o início do tratamento com tirzepatida para controle de peso. O caso destacou que a tirzepatida pode ajudar a restaurar a tolerância imunológica à microbiota folicular e também apontou para as potenciais propriedades anti‐inflamatórias e imunomoduladoras da tirzepatida no tratamento da FD, doença dermatológica crônica e refratária. Esse caso isolado destaca potencial efeito anti‐inflamatório e imunomodulador, embora a causalidade permaneça não comprovada e sejam necessários estudos controlados.46 Além disso, um relato de caso recente documentou melhoras significantes na gravidade da hidradenite supurativa (HS) e nos escores de qualidade de vida em dermatologia após tratamento combinado com tirzepatida, iniciada com 2,5mg/0,5mL semanalmente e aumentada para 7,5mg/0,5mL semanalmente, e infliximabe.47 Dada a natureza anedótica desses relatos, seus achados devem ser interpretados com cautela. A HS é doença crônica da pele em que a obesidade é prevalente em até 75% dos pacientes, contribuindo para o estado inflamatório sistêmico, e o índice de massa corporal mais elevado está positivamente correlacionado com a gravidade da doença.48

Suspeita‐se que os agonistas do receptor de GLP‐1 tenham potencial papel terapêutico em doenças inflamatórias da pele, como psoríase e HS. Na psoríase, esses agentes foram associados a reduções significantes nos escores do Psoriasis Area and Severity Index (PASI), provavelmente por meio da regulação negativa de citocinas pró‐inflamatórias como o TNF‐α e da modulação de vias imunológicas, incluindo o aumento da função das células T reguladoras periféricas. Na HS, os agonistas do GLP‐1 foram associados à diminuição da inflamação sistêmica e à melhora da qualidade de vida do paciente. Esses achados apoiam investigação mais aprofundada dos agonistas do GLP‐1, incluindo a tirzepatida, como tratamentos adjuvantes em condições dermatológicas caracterizadas por inflamação crônica.32,49,50 Entretanto, essas observações permanecem preliminares e estudos controlados são essenciais antes que conclusões definitivas possam ser tiradas.

As síndromes de lipodistrofia são caracterizadas por lipoatrofia visível e redistribuição anormal de gordura, que se manifestam dermatologicamente como acantose nigricans, xantomas eruptivos ou cicatrização de feridas prejudicada. Essas manifestações dermatológicas frequentemente precedem ou acompanham complicações metabólicas profundas, como resistência insulínica grave, hipertrigliceridemia e esteatose hepática.51 É importante ressaltar que, embora a metreleptina continue sendo a base para as formas generalizadas, sua eficácia na lipodistrofia parcial é limitada, o que destaca a relevância de terapias alternativas. Dermatologistas frequentemente encontram lipodistrofia no contexto de formas associadas a doenças do tecido conjuntivo (p. ex., lipodistrofia generalizada adquirida relacionada à dermatomiosite juvenil) e síndromes hereditárias com estigmas cutâneos.52 A tirzepatida melhora o controle metabólico aumentando a sensibilidade à insulina, estimulando a secreção de insulina dependente de glicose, suprimindo o glucagon, retardando o esvaziamento gástrico e reduzindo o acúmulo ectópico de lipídios. Recentemente, em uma coorte observacional de 17 pacientes com lipodistrofia parcial e generalizada, o tratamento com tirzepatida por uma mediana de 8,7 meses levou a reduções significantes no IMC (−1,7kg/m2), HbA1c (−1,1%), triglicerídeos (−65mg/dL) e necessidades de insulina (−109 unidades/dia), com apenas efeitos colaterais gastrintestinais leves. Essas melhoras metabólicas são diretamente relevantes para a dermatologia, uma vez que melhor regulação glicêmica e lipídica pode aliviar as sequelas cutâneas secundárias da lipodistrofia, ressaltando a promessa da tirzepatida como terapia adjuvante no manejo interdisciplinar da lipodistrofia.53

No geral, os benefícios dermatológicos da tirzepatida, que estão resumidos na tabela 2,7,44–47,50,53 continuam sendo área emergente de investigação. A colaboração interdisciplinar entre dermatologia e endocrinologia é incentivada para melhor definir seu papel potencial no manejo de doenças de pele.