A síndrome DRESS (reação a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos) é reação adversa medicamentosa grave, caracterizada por febre, exantema e comprometimento sistêmico. Observada em 1930 em pacientes tratados com anticonvulsivantes, o termo atual foi proposto por Bocquet et al. em 1996, buscando padronizar a nomenclatura e facilitar o diagnóstico. A incidência estimada é de 1 caso a cada 1.000 a 10.000 exposições medicamentosas, com mortalidade de até 20%.1‐3

Sua etiopatogênese envolve a hipersensibilidade a fármacos ou a seus metabólitos; frequentemente são implicados os anticonvulsivantes aromáticos, antidepressivos, sulfonamidas, anti‐inflamatórios não esteroidais, antibióticos e alopurinol.2,3 O diagnóstico baseia‐se em critérios clínico‐laboratoriais, inicialmente proposto por Bocquet et al. e posteriormente refinados pelo escore europeu RegiSCAR, que classifica os casos em possíveis, prováveis e definidos.4

A biopsia cutânea pode auxiliar o diagnóstico, embora não exista um padrão único e específico que diferencie claramente o DRESS de outras erupções medicamentosas, como o exantema maculopapular (EMP), que compartilha morfologia cutânea semelhante, mas com menor gravidade clínica.5‐7

Diante da escassez de estudos sobre as características histopatológicas de DRESS na América Latina, conduzimos este estudo transversal, retrospectivo e unicêntrico com o objetivo de comparar os achados histopatológicos entre casos confirmados e descartados da síndrome, a fim de determinar se DRESS tem características patológicas específicas que permitam diferenciá‐la histopatologicamente do EMP. Foram avaliados 40 pacientes internados entre 2008 e 2021 no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, todos com suspeita clínica de reação cutânea induzida por fármacos e biopsia de pele disponível. Os prontuários foram revisados para aplicação do escore RegiSCAR, dos quais 20 casos foram classificados como DRESS provável ou definitivo (RegiSCAR >3) e 20 como EMP (RegiSCAR ≤ 3). Além disso, propusemos um sistema de pontuação para as variáveis que apresentaram diferença estatisticamente significante entre os grupos, com o intuito de avaliar sensibilidade e especificidade dos achados na distinção entre DRESS e EMP.

A análise histopatológica foi realizada por dois dermatopatologistas experientes, e os critérios avaliados foram paraceratose, espongiose, necrose isolada de queratinócitos, dermatite de interface vacuolar, edema papilar, incontinência pigmentar, extravasamento de hemácias, eosinofilia e infiltrado inflamatório.

Os critérios foram graduados conforme descrito a seguir:

Paraceratose: Presente ou ausente.

Espongiose: ausente; leve (< 2/3da epiderme); moderada (> 2/3 e sem vesiculação); intensa (> 2/3 e com vesículas intraepidérmicas).

Necrose isolada de queratinócitos: ausente; leve (0–2/campo); intermediário leve (2–5/campo); intermediário moderado (5–10/campo); intenso (> 10/campo).

Dermatite de interface vacuolar: ausente; leve (alterações hidrópicas focais em 400×); intensa (alterações hidrópicas difusas em 200×).

Edema papilar: ausente; leve (sutil); intenso (intenso com formação de bolhas subepidérmicas).

Derrame pigmentar: ausente; leve (raros melanófagos esparsos); intenso (melanófagos agrupados na derme papilar).

Hemorragia: ausente; leve (restrita à papila dérmica, avaliado em 400×); intensa (hemorragia que se estende além da papila dérmica, avaliado em 200×).

Eosinofilia: ausente; leve (0–10/campo); moderada (10–20/campo); intensa (> 20/campo).

Infiltrado inflamatório: avaliado quanto à densidade (ausente, leve, moderado e intenso) e composição (linfo‐histiocitário, neutrofílico, eosinofílico).

Para a análise estatística desses parâmetros utilizou‐se o teste exato de Fisher. As diferenças foram consideradas significantes se p <0,05.

Já para a análise do escore proposto foi utilizado o coeficiente de correlação de Matthews (MCC), o qual varia de–1 a+1, e quanto mais próximo de 1, mais confiáveis são os dados obtidos.

Em relação aos resultados, observou‐se associação significante entre DRESS e a presença de necrose isolada de queratinócitos, dermatite de interface vacuolar intensa e extenso extravasamento de hemácias (todos com p <0,05). Os demais parâmetros não diferiram entre os grupos (tabela 1).

Em relação ao escore proposto, quando ≥ 1 apresentou 80% de sensibilidade e 85% de especificidade para o diagnóstico de DRESS, e ≥ 2 teve especificidade de 100%. O MCC foi de 0,65 para escore de 1 ponto e 0,58 para escore de 2 pontos (tabela 2).

Os resultados obtidos neste estudo corroboram achados prévios da literatura que indicam que necrose de queratinócitos e lesão de interface são marcadores frequentes em DRESS. De modo geral, a dermatite de interface é a apresentação histopatológica mais comum relatada na literatura, tendo sido encontrada em mais de 3/4 dos pacientes com DRESS em estudos anteriores.7

A presença de extravasamento de hemácias, possivelmente decorrente de dano endotelial, também se destacou como critério discriminatório, reforçando a hipótese de que o endotélio dérmico é um alvo frequente do DRESS.5‐8

Apesar de a eosinofilia ser critério diagnóstico importante no sangue periférico, a infiltração eosinofílica tecidual não mostrou correlação com a gravidade do quadro, tanto em nosso estudo quanto em análises anteriores, ou seja, fenótipos mais graves não apresentaram maior densidade de infiltrado tecidual eosinofílico.5

Já a espongiose, descrita em até 80% dos casos em outras publicações e correlacionada com desfechos favoráveis no DRESS,7,8 não teve relevância estatística em nossa amostra, o que pode ser atribuído à variabilidade temporal entre surgimento das lesões e realização da biopsia, e ao tamanho amostral.

O estudo de Cho et al.7 demonstrou que a coexistência de três padrões histológicos (eczematoso, dermatite de interface e dano vascular) é mais comum em casos definidos de DRESS, associando‐se a maior gravidade clínica e hematológica. A observação de múltiplos padrões também esteve presente em parte de nossa amostra, embora não tenha sido formalmente quantificada.

Em relação às limitações do estudo, é estudo retrospectivo, dependente da análise de prontuários médicos (nem sempre completos); apresenta tamanho amostral mediano, o que impacta na análise estatística; e tem variação entre o tempo de evolução das lesões e a realização da biopsia, que repercute nos achados histopatológicos.

Em conclusão, nosso estudo demonstrou que, ao comparar pacientes com DRESS e EMP, a presença de necrose isolada de queratinócitos, dermatite de interface vacuolar intensa e extenso extravasamento de hemácias foi significantemente maior no primeiro grupo. Além disso, o escore proposto apresenta potencial discriminatório relevante, mas sua aplicação diagnóstica requer validação em coortes independentes e em diferentes centros.