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The OS promotes the transpresentation of I-15 in keratinocytes through the binding of IL-15 to the heterodimeric IL-15 receptor (IL15R) on memory CD8 + T lymphocytes, consisting of CD122 and CD132, and to the I-15α receptor (IL15Rα) on keratinocytes (CD215). This process potentiates the activation of memory CD8 + T Cells and the production of inflammatory cytokines, such as IFNy, via JAK/STAT signaling (JAK1-STAT3 and JAK3-STAT5). The IFNγ/STAT1/CXCL10 axis conducts the autoimmune destruction of melanocytes. IFNγ signals through the IFNγ receptor (IFNγR) to stimulate JAK1/JAK2 and activate STAT1. 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Os melanócitos afetados pelo estresse oxidativo (EO) provocam a ativação da imunidade inata por meio da secreção de exossomos, que contêm padrões moleculares associados a danos (DAMPs), especialmente a <span class="elsevierStyleItalic">heat shock protein</span> 70 (HSP70). A HSP70 estimula a secreção de IFN‐α pelas células dendríticas na fase inicial da progressão da doença, que induz a produção das quimiocinas CXCL9 e CXCL10 pelos ceratinócitos e o recrutamento de células T com expressão do receptor CXCR3. CXCL10 apresenta ação efetora, enquanto CXCL9 atua no recrutamento global de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> autorreativas. Células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> efetoras são responsáveis pela destruição dos melanócitos mediante a produção de interferon gama (IFN‐γ), liberação de granzimas e perforinas, facilitada pela disfunção de células T regulatórias (Treg). 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Sua patogênese é multifatorial; contudo, os mecanismos exatos que integram a suscetibilidade genética do indivíduo, autoagressão aos melanócitos e falha dos mecanismos de tolerância imune, ainda não são completamente elucidados.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A prevalência do vitiligo é bastante variável ao redor do mundo. É mais frequente na África (0,4%), Europa (0,4%) e Oceania (1,2%), que na América do Norte (0,2%) e Ásia (0,1%).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> No Brasil, sua prevalência varia entre 0,46 a 0,68% da população, sem discrepância entre os sexos ou grupos raciais. A idade média de início oscila entre os 20 e 30 anos, apesar de poder acometer desde crianças até idosos. 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Estudos de agrupamento familiar, em gêmeos, e de análises de segregação caracterizam‐no como uma doença multifatorial com padrão de herança poligênica. Em virtude disso, a contribuição individual de cada variante genética para a suscetibilidade é relativamente baixa.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a></p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Mapeamento da suscetibilidade do vitiligo por análise de ligação</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mapeamento dos fatores de risco genéticos para vitiligo foi realizado por análise de ligação seguida de clonagem posicional. A análise de ligação avalia a segregação não aleatória de regiões cromossômicas entre indivíduos afetados em famílias com vitiligo. Sete <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> foram ligados à suscetibilidade ao vitiligo, dos quais quatro foram observados em populações europeias e três em populações chinesas. 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Em asiáticos e sul‐americanos, foi observada uma ligação entre a região do MHC no cromossomo 6p21 e vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">6,11</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Genes relacionados ao HLA de classe I e II foram implicados na patogênese do vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a> O mapeamento fino de HLA por imputação identificou alterações de aminoácidos nos resíduos 135 e 45‐46 para HLA‐DQB1 e HLA‐B, respectivamente, como fortes fatores de risco para vitiligo na população chinesa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> Além disso, uma variante do promotor que aumenta a expressão de HLA‐A*02: 01 foi associada ao vitiligo comum.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Três <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> em 1p31.3 (p32.2, 7q21.11 e 8p12) foram ligados à suscetibilidade ao vitiligo em europeus, e um em populações asiáticas em 4q13‐q21.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">17–19</span></a> Desses, <span class="elsevierStyleItalic">FOXD3</span> foi sugerido como o gene causal candidato para 1p31.3 (p32.2) e <span class="elsevierStyleItalic">PDGFRA</span> para 4q13‐q21, enquanto nenhum gene candidato foi sugerido para os dois <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> restantes.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Além desses, HLA‐A*33, HLA‐Aw*31, HLA‐DR4, HLA‐DR7 e HLA‐DQB1*0303, dentre outros, são apontados como fatores de risco para o vitiligo em amostras distintas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a> Por outro lado, há pesquisas que correlacionam os HLA‐A*09 e HLA‐Aw*19 com menor risco para a doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No Brasil, um estudo com pacientes da região Sudeste demonstrou associação dos HLA‐A*02 e HLA‐DRB1*07 com a suscetibilidade ao vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> O HLA‐A*02 também se associa ao risco em populações da China, Índia, Eslováquia e norte da Alemanha. Do mesmo modo, o HLA‐DRB1*07 é identificado em amostras da China, Índia, Eslováquia, Itália, Marrocos, Turquia e Omã.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Além disso, no Brasil, o HLA‐DQB1*06 é correlacionado à suscetibilidade para o vitiligo (comum, acrofacial e misto), enquanto o HLA‐A*32 para a forma localizada (focal e segmentar). No entanto, esses achados divergem de outras descrições da literatura, sugerindo que os HLA‐DQB1*06 e HLA‐A*32 sejam associados especificamente à população brasileira.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030"><span class="elsevierStyleItalic">Genome‐Wide Association Study e a predição de vitiligo</span></span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O<span class="elsevierStyleItalic">Genome‐Wide Association Study</span> (GWAS) testa um conjunto denso de variantes localizadas em todo o genoma humano para associação com um fenótipo de interesse usando tanto casos‐controles quanto famílias. Até o momento, cinco GWAS foram realizados para vitiligo em populações europeias e asiáticas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">22–26</span></a> Juntos, eles identificaram mais de 50 <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> associados ao risco de vitiligo. A maioria dos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> identificados por GWAS foi detectada em europeus, o que sugere um efeito específico da etnia ou diferenças no desenho ou poder do estudo. No entanto, sete dos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> não MHC foram associados ao vitiligo em indivíduos de diferentes etnias.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A observação dos efeitos do risco em populações independentes fortalece a contribuição global de genes na fisiopatologia do vitiligo. Um desses sete fatores de risco de vitiligo multiétnicos inclui o gene <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span>, que codifica uma proteína tirosina fosfatase envolvida na sinalização de células T. Curiosamente, variantes em <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> foram associadas a várias doenças relacionadas ao sistema imunológico, incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e doença de Crohn, que o caracteriza como um gene pleiotrópico para doenças autoimunes.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">IKZF4</span>, associado ao vitiligo em europeus e chineses, exerce um silenciamento gênico mediado por FOXP3 em células T regulatórias (Treg).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> O gene <span class="elsevierStyleItalic">FOXP3</span> localizado no cromossomo X também foi um fator de risco para vitiligo de várias etnias.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Combinadas, essas associações destacam os principais participantes na contribuição das células T para a patogênese do vitiligo. Outros <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> candidatos para vitiligo em várias etnias incluem <span class="elsevierStyleItalic">FASLG</span>, um membro da superfamília TNF, e GZMB, uma protease, ambos apontando para um papel de apoptose desregulada no vitiligo. Outra associação não HLA notável com vitiligo encontrada em europeus foi observada para o gene TYR, que regula a biossíntese de melanina em melanócitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O aspecto translacional dos achados de GWAS vai além da descrição dos mecanismos associados à patogênese da doença. A frequência cumulativa dos alelos de risco de vitiligo pode ser usada para calcular a probabilidade, por meio de um escore de risco poligênico, de um indivíduo se tornar um caso. Usando variantes autossômicas de risco de vitiligo descritas por GWAS, o poder preditivo do escore de risco poligênico foi encontrado em 71%, que está entre os maiores valores encontrados para doenças complexas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As abordagens dos genes candidatos são conceitualmente baseadas em uma hipótese mecanicista. Foi sugerido que autoimunidade, adesão de melanócitos e disfunção metabólica contribuem para a etiologia do vitiligo, e diversos genes baseados nesses mecanismos já foram testados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> Exemplos dignos de nota incluem o gene DDR1, que codifica um receptor de tirosina quinase transmembrana que é a principal proteína de adesão dos melanócitos à membrana basal, e se mostrou subregulado no vitiligo, em comparação à pele não afetada.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">32,33</span></a> O DDR1 forma um complexo com a E‐caderina (codificada por <span class="elsevierStyleItalic">CDH1</span>) que é importante para a manutenção da estrutura epitelial. Variantes próximas ao gene CDH1 foram associadas ao vitiligo em brasileiros, relacionando defeitos na adesão de melanócitos à patogênese do vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> O dano dos melanócitos em virtude de estresse oxidativo (EO) excessivo é outro mecanismo candidato bem estabelecido para o vitiligo. O acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ERO) na epiderme pode inibir a atividade enzimática de BCHE.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> Variantes que controlam a atividade enzimática do gene BCHE foram associadas ao vitiligo em amostras independentes da população brasileira.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As principais alterações genéticas ligadas ao vitiligo estão resumidas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Alterações morfofuncionais</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Além da importante redução da melanina e dos melanócitos, a pele com vitiligo apresenta alterações morfológicas tanto no epitélio quanto na derme superior, o que suporta a hipótese que outros elementos contribuam com o desenvolvimento da doença, além da suscetibilidade dos melanócitos ao dano oxidativo e imunológico.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Histologicamente, uma menor pigmentação na camada basal é observada em até 78% das epidermes com vitiligo, e algum infiltrado inflamatório é identificado em até 48% dos casos. Em vitiligos com doença ativa, a histopatologia pode apresentar um padrão de dermatite liquenoide de interface, evidenciando o foco da autoagressão situado na camada basal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> Linfócitos T (CD3<span class="elsevierStyleSup">+</span>), especialmente os fenótipos citotóxicos (CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>), são os predominantes (65,4%) no infiltrado, que é mais evidente na pele perilesional com distribuição perivascular e perianexial. Por esse motivo, a pele perilesional é considerada a área com maior atividade inflamatória no vitiligo (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 e 2</a>).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesquisa de pigmento melânico pelo Fontana‐Masson identificou melanina residual em 16% dos casos de vitiligo, e, em 12% dos casos, foram identificados melanócitos nas lesões, demonstrando que pode não ocorrer destruição total dos melanócitos de uma área afetada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">À microscopia eletrônica, identificou‐se melanogênese anormal no vitiligo ativo; os melanócitos da pele controle e da área perilesional de lesões estáveis de vitiligo apresentavam dendritos longos e finos, com número moderado de melanossomos, contrastando com os dendritos dos melanócitos da área perilesional de vitiligo ativo (retráteis e com poucos melanossomos).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> As células de Langerhans encontram‐se aumentadas na epiderme, a membrana basal apresenta‐se espessada, e alterações degenerativas (p. ex., vacuolização citoplasmática) em melanócitos e ceratinócitos da basal são evidenciadas durante a atividade da doença.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O papel dos melanócitos remanescentes na camada basal no processo de repigmentação do vitiligo ainda não é claro, até porque a melanogênese se encontra comprometida nas lesões. Entretanto, a manutenção da pigmentação dos folículos pilosos em uma área afetada representa bom prognóstico, já que a migração de melanócitos a partir da bainha externa folicular pode ser evidenciada pela identificação de repigmentação perifolicular após fototerapia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os melanoblastos da bainha externa da raiz do pelo são a principal fonte de repigmentação no vitiligo, quando não atacados pelas células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>. Após estímulo com fototerapia, esses melanoblastos migram, diferenciam‐se em melanócitos e proliferam na direção da epiderme, provavelmente pela regulação positiva do gene associado a células‐tronco, <span class="elsevierStyleItalic">GLI1</span>.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A camada córnea e a epiderme viável das lesões de vitiligo são aumentadas em espessura, quando comparadas à pele não lesional.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> O epitélio das lesões apresenta ainda corneócitos maiores, supostamente para que compensem a expressão diminuída dos componentes da cornificação e, desse modo, resultam em um estrato córneo mais espesso nas lesões de vitiligo. Uma possível explicação para isso pode ser a expressão reduzida do gangliosídeo D3, que favorece a apoptose ceratinocítica em pacientes com vitiligo. Isso, potencialmente, induz um mecanismo compensatório de espessamento epidérmico para proteger a pele afetada contra a radiação ultravioleta (RUV).</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entretanto, estudos prévios de microscopia óptica e eletrônica demonstraram alterações degenerativas nos ceratinócitos tanto na pele afetada quanto na não afetada de pacientes com vitiligo,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> sugerindo que todo o epitélio desses pacientes apresente suscetibilidade e sofra as pressões patogênicas da doença.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No vitiligo comum há diminuição dos cones epiteliais da junção dermoepidérmica. Do mesmo modo, identificou‐se uma diferença na arquitetura em pacientes com os tipos segmentar e não segmentar de vitiligo. No tipo segmentar existe um notável aumento dos cones epiteliais; já no tipo não segmentar observa‐se acantose, quando comprado com a pele de controles sem vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Defeitos de adesão entre os componentes celulares da epiderme também foram implicados na patogênese do vitiligo. E‐caderina é uma proteína que auxilia na ancoragem entre os ceratinócitos, e sua baixa expressão foi identificada em melanócitos no vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> Células positivas para p53 em áreas não lesionais também foram demonstradas na derme, e essa reatividade foi mais elevada em lesões de vitiligo do que em controles.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A redução dos melanócitos no vitiligo também foi relacionada a um defeito de adesão celular, mas não diretamente de apoptose. Além disso, citocinas como IFN‐γ e TNF‐α induzem o destacamento dos melanócitos e diminuem a distribuição de E‐caderina nos melanócitos. Entretanto, a combinação das duas citocinas foi capaz de subregular a expressão do gene <span class="elsevierStyleItalic">CDH1</span> que codifica E‐caderina, e também reduz a expressão dos genes associados ao déficit de adesão, <span class="elsevierStyleItalic">DDR1</span> e <span class="elsevierStyleItalic">CCN3</span>. Ainda, MMP‐9 está elevada na pele e no plasma de pacientes com vitiligo comum – é produzida nos ceratinócitos por estímulo de TNF‐α e IFN‐γ e está associada à clivagem da E‐caderina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A proteína DKK1, que reduz a melanogênese e certas funções somáticas dos melanócitos, é hiperexpressa por fibroblastos lesionais do vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> Da mesma maneira, há maior expressão de fibronectina (proteína central na comunicação intercelular pela ligação com as integrinas) na derme dos pacientes com vitiligo quando comparados com controles sãos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> Além disso, a elastina é reduzida na derme lesional; no entanto, fibras do colágeno não apresentam diferença quando comparadas com a pele não afetada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Alterações oxidativas</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os melanócitos cutâneos, localizados no órgão de maior interface com o meio externo e, consequentemente, o mais exposto à RUV e poluentes, são particularmente vulneráveis à produção excessiva de ERO. A concentração dessas substâncias é, inclusive, maior do que em outras células próximas, como ceratinócitos e fibroblastos. Isso se deve, em parte, por sua função especializada de produção de melanina (a qual gera subprodutos como O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">−</span> e H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>) e pela inflamação, decorrentes da fotoexposição excessiva.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">47,48</span></a></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No folículo piloso, os melanócitos da bainha externa são responsáveis por intensa síntese de melanina. Há indícios de que a produção de ERO nesses melanócitos favoreça a canície durante o processo de envelhecimento, processo também acompanhado de perda de mecanismos antioxidantes protetores, gerando uma alteração no balanço oxidativo/antioxidativo (<span class="elsevierStyleItalic">status redox)</span>. Em um modelo de EO <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, a glutamina (aminoácido precursor da molécula antioxidante glutationa) demonstrou ser capaz de reduzir a apoptose de melanócitos. Além de desencadearem a apoptose, as ERO também têm o potencial de reduzir a melanogênese, como demonstrado em testes <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> após exposição de melanócitos ao H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">48–51</span></a></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A teoria do desenvolvimento de vitiligo em virtude do EO sugere que as ERO teriam sua produção induzida por múltiplos fatores intrínsecos (como a inflamação e a síntese proteica) e extrínsecos, como exposição a RUV, poluentes e derivados fenólicos. Em paralelo, haveria uma falha no mecanismo antioxidante, rompendo a homeostase celular e culminando em dano celular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Melanócitos cultivados de áreas não afetadas em pacientes com vitiligo apresentam maior suscetibilidade ao EO que os controles sem vitiligo, evidenciando uma suscetibilidade global do paciente com vitiligo ao dano oxidativo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No vitiligo há elevação da enzima superóxido dismutase (responsável por degradar o radical O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">−</span> em H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> e O<span class="elsevierStyleInf">2</span>), elevação da peroxidação lipídica (secundária ao EO), além da redução da enzima catalase (conversora de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> em H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O e O<span class="elsevierStyleInf">2</span>). Entretanto, em comparação com outras doenças inflamatórias, como psoríase e líquen plano, tais alterações também são reportadas, sugerindo que a via do EO não seja doença‐específica. Em contraste, quando é estudada a pele não lesional, há mais alterações na via oxidativa na pele de pacientes com vitiligo do que em outras doenças cutâneas inflamatórias, sugerindo que as áreas despigmentadas sejam parte fenotipicamente alterada de uma pele sujeita ao desequilíbrio óxido‐redutor.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Além de apresentarem menor capacidade antioxidante sistêmica (redução de glutationa peroxidase) quando comparados a indivíduos sem vitiligo,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> há diferenças na concentração sérica de superóxido dismutase (SOD) e glutationa reduzida (GSH) entre pacientes de vitiligo comum e localizado, pressupondo também uma diferença entre o <span class="elsevierStyleItalic">status</span> sistêmico antioxidante de acordo com a gravidade da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> Polimorfismos no <span class="elsevierStyleItalic">FOXO3A</span>, um gene com importante papel na regulação do EO, também são encontrados em pacientes com vitiligo em atividade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tratamento com UVB de banda estreita, por sua vez, é capaz de equilibrar o <span class="elsevierStyleItalic">status redox</span> em pacientes com vitiligo, demonstrando uma redução significativa nos níveis séricos de malondialdeído (MDA) e aumento de glutationa peroxidase em pacientes tratados por esse método de fototerapia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teoriza‐se que o EO inflija dano celular por meio da indução de apoptose nos melanócitos e inclusive de outros mecanismos de morte celular, como a ferroptose e fagoptose.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> Estudos clínicos e bioquímicos sugerem que, no vitiligo, a superexpressão do gene <span class="elsevierStyleItalic">TRPM2</span> (<span class="elsevierStyleItalic">transient receptor potential cation channel subfamily M member 2</span>) e do peptídeo CGRP (<span class="elsevierStyleItalic">calcitonin gene‐related peptide</span>) estejam relacionados a canais de cálcio sensíveis ao EO em melanócitos perilesionais. Nesses casos, o H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> induziria a desmetilação da região promotora do gene <span class="elsevierStyleItalic">TRPM2</span> e aumentaria sua expressão nos melanócitos, promovendo o influxo de cálcio para o interior do citoplasma e sua apoptose.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em estudo com melanócitos murinos, o processo natural de autofagia, no qual as células degradam suas organelas e proteínas danificadas para manter sua homeostase, também se mostrou prejudicado quando ocorre acúmulo excessivo de ERO.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> No vitiligo, os melanócitos e fibroblastos são mais sensíveis à autofagia induzida por EO, o que reduz seu potencial no controle da melanogênese.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O EO também pode desencadear alterações no retículo endoplasmático do melanócito, culminando em acúmulo de proteínas defeituosas, estimulando um fenômeno de estresse celular denominado “resposta a proteínas mal enoveladas” (<span class="elsevierStyleItalic">unfolded protein response –</span> UPR).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> Além disso, os requerimentos energéticos para a produção proteica (como a de melanina) por si só geram ERO pelo metabolismo mitocondrial. Essas duas vias parecem estar superativadas em melanócitos de pacientes com vitiligo, o que sugere que tais células toleram menos a demanda de produção de melanina que aquelas de indivíduos saudáveis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> Mesmo melanócitos saudáveis entram em estresse celular quando expostos a determinados compostos fenólicos como o monobenzil éter de hidroquinona, induzindo a produção de interleucina (IL) 6 e IL8.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">63,64</span></a></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar do amplo uso de antioxidantes por pacientes com vitiligo que buscam alternativas terapêuticas, o papel desse mecanismo patogênico e a aplicação desse conhecimento na prática clínica ainda são controversos. A falta de resposta consistente aos antioxidantes sistêmicos sugere que o EO pode não ter uma função central na patogênese da doença, o que gera a necessidade de estudos que identifiquem o real papel do mecanismo nessa doença complexa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> esquematiza as possíveis vias de dano aos melanócitos em virtude do EO no vitiligo.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O EO também participa no fenômeno de Köbner, no vitiligo, apesar de sua etiologia ser provavelmente multifatorial. Após o trauma epitelial, mediadores inflamatórios levam ao aumento do EO, induzindo a morte celular, processo também favorecido pelo déficit de adesão dos melanócitos. Além disso, o trauma epitelial promove a liberação de IFN‐α, que aumenta a expressão de CXCL10, favorecendo a migração de linfócitos circulantes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Alterações imunológicas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Imunidade inata</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As evidências da participação do sistema imune inato na patogênese do vitiligo são muito consistentes; o vitiligo é considerado o elo entre o EO e a resposta imune adaptativa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> Primeiramente, células dendríticas, macrófagos e células <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> (NK) são encontradas na pele lesional e perilesional de pacientes com vitiligo, caracterizando uma ativação da resposta imune inata.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a></p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Células NK ativadas (CD56<span class="elsevierStyleSup">+</span>/granzima B<span class="elsevierStyleSup">+</span>) e produtoras de IFN‐γ foram identificadas no sangue e na pele não lesional de pacientes com vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> Além disso, há um aumento de citocinas proinflamatórias características da imunidade inata tanto no soro quanto na pele de pacientes com vitiligo, como IL1α, IL1β, IL6, IL8, IL12, IL15 e TNF‐α.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> Esses elementos indicam uma ativação global da imunidade inata do organismo, transcendendo as áreas afetadas.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O EO que ocorre no melanócito, como já mencionado, é possivelmente o gatilho da autoimunidade no vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> A comunicação entre o melanócito e o sistema imune inato parece ocorrer pela secreção de exossomos, que contêm antígenos específicos dos melanócitos, miRNAs, proteínas de choque térmico e padrões moleculares associados a danos (DAMPs).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> Esses exossomos entregam autoantígenos às células dendríticas, que sofrem maturação para células apresentadoras de antígenos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a></p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O DAMP que tem maior evidência de associação com o vitiligo até o momento é a HSP70 (<span class="elsevierStyleItalic">heat shock protein</span> 70).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> A HSP70 é uma proteína da família das chaperonas intracelulares, cuja função é prevenir dobras incorretas de outras proteínas e sua agregação. Enquanto algumas HSPs facilitam o dobramento de proteínas recém‐formadas, outras são particularmente induzidas durante o estresse fisiológico, a fim de gerenciar a carga extra de dobramento incorreto de proteína induzida por estresse, preservando assim a viabilidade da célula.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> Embora as HSPs sejam proteínas intracelulares, já foi observado que, em situações de estresse, elas podem ser secretadas pela célula. No meio extracelular, o reconhecimento dessas proteínas pelas células do sistema imune resulta na transdução do sinal que leva à liberação de citocinas pró‐inflamatórias, como IFN‐α. Estudos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> demonstraram a expressão de receptores Lox‐1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da HSP70 na superfície das células dendríticas no vitiligo. No mesmo estudo, comprovou‐se que a HSP70 induz a maturação e a ativação das células dendríticas (CD80<span class="elsevierStyleSup">+</span>).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">71,72</span></a></p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A HSP70‐induzida está presente na pele lesional e perilesional no vitiligo. Estudos em modelos animais demonstraram a relação entre a HSP70 induzida com o recrutamento e a ativação das células dendríticas inflamatórias no vitiligo. Ainda, em ratos, demonstrou‐se que a HSP70 não só é necessária como é suficiente para acelerar a despigmentação cutânea.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> Por fim, uma pesquisa que introduziu uma HSP70 mutante, na qual foi alterado apenas um aminoácido de sua estrutura, mostrou que ela foi capaz de promover a repigmentação cutânea ao se ligar às células dendríticas e inativá‐las, inibindo, consequentemente, a resposta T‐celular subsequente. Essa molécula de HSP70 com a alteração de um aminoácido é considerada um tratamento potencial para o vitiligo, com a expectativa de ser estudada em ensaios clínicos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a></p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NLRP‐1 (<span class="elsevierStyleItalic">nuclear localization leucine‐rich‐repeat protein 1</span>) é outro componente da imunidade inata identificado no vitiligo. Variantes da sequência de DNA na região NALP1 estão associadas ao risco de várias doenças autoimunes e autoinflamatórias epidemiologicamente associadas, incluindo o vitiligo comum.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> NLRP‐1 é um regulador chave da resposta imune inata. Ao reconhecer as DAMPs, esse receptor ativa o inflamassomo, que, por meio da via da caspase‐1, induz o processamento da pro‐IL1β em IL1β ativa, assim como sua secreção para o meio extracelular, onde esta acaba por perpetuar a resposta inflamatória.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> A IL1β desempenha um papel fundamental na polarização de células T em direção à Th17.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> A pele perilesional do vitiligo, onde a doença é mais ativa, apresenta aumento da IL1β, sugerindo que essa via também esteja envolvida na progressão do vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> Dessa maneira, a inibição da IL1β também pode ser vista como um potencial alvo terapêutico no vitiligo.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Imunidade adaptativa</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ativação da imunidade inata desencadeada pelo dano aos melanócitos afetados pelo EO promove a secreção de citocinas e a apresentação de antígenos que resultam na ativação do sistema imune adaptativo, no qual células‐T autorreativas amplificam o dano aos melanócitos na pele afetada pelo vitiligo.</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesse contexto, os linfócitos T citotóxicos (CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>) são as principais células implicadas na patogênese da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> Entretanto, apesar de anticorpos reativos contra melanócitos (p. ex., anti‐MelanA, anti‐MCHR1, antitirosinase, anti‐gp100 e antitirosina hidroxilase) apresentarem títulos séricos elevados em pacientes com vitiligo, eles não se correlacionam com a atividade da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a> Porém, a literatura é controversa, e o exato papel dos anticorpos antimelanócitos no vitiligo ainda é incerto.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A via do IFN tipo I é um ponto chave para o início da resposta imune do vitiligo. A assinatura de IFN‐I caracteriza um evento precoce e transitório na sua progressão e um elo entre a resposta imune inata e adaptativa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> Estudos mostram que o IFN‐α, produzido principalmente pelas células dendríticas plasmocitoides (pDC), estimula a produção de quimiocinas, como CXCL9 e CXCL10, por ceratinócitos, levando ao recrutamento de células T com expressão de seu receptor: CXCR3.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">65,72</span></a> Além do mais, a HSP70 contribui potencialmente para a inflamação da pele mediante a ativação de pDC e o aumento da secreção de IFN‐α.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a></p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> citotóxicas são necessárias e suficientes para a destruição dos melanócitos, atuando como um braço efetor da autoimunidade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> As lesões são causadas por linfócitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> efetores na fase inicial ou ativa da doença e por linfócitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> de memória recirculantes e residentes na fase estável. O mecanismo de agressão se baseia na produção de citocinas inflamatórias como TNF‐α e IFN‐γ, além da liberação de granzimas e perforinas que causam dano direto aos melanócitos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">78,80</span></a> No infiltrado linfocitário da periferia das áreas despigmentadas predominam linfócitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>, e esse achado se correlaciona com a atividade da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a></p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antígenos específicos de melanócitos reconhecidos pelas células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>, como MelanA, tirosinase, gp100 e proteínas relacionada à tirosinase 1 e 2, são detectados em maior número no sangue periférico de pacientes com vitiligo quando comparados a controles.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> A pele perilesional também expressa altas concentrações de linfócitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> contra antígenos de melanócitos em relação à pele normal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> Essas células autorreativas são capazes de destruir melanócitos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a> além de induzir apoptose de ceratinócitos e melanócitos com um padrão semelhante ao da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a></p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O IFN‐γ e os genes que ele induz codificam o receptor de quimiocinas CXCR3 e seus ligantes CXCL9 e CXCL10, fundamentais para a ativação das células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span>, encontrando‐se aumentados na pele e no sangue de pacientes com vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">83,84</span></a> A CXCL9 promove o recrutamento global de células T autorreativas, mas sem ação efetora, enquanto a CXCL10 é necessária para a progressão e a manutenção da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a> Além disso, a neutralização de CXCL10 em modelos animais previne o surgimento de novas lesões e induz a repigmentação das áreas já estabelecidas,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a> identificando o potencial terapêutico da inibição de eixo IFN‐γ/CXCL10/CXCR3.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> Os ceratinócitos são as principais fontes dessas citocinas, e a dosagem de CXCL9 e CXCL10 é um potencial biomarcador de atividade da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a></p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A via Janus kinase/transdutores de sinal e ativadores de transcrição (JAK/STAT) participa da imunopatogênese do vitiligo por meio de sua interação com IFN‐γ. A sinalização de IFN‐γ/CXCL10 inicia com a ligação de IFN‐γ a seu receptor heterodimérico, que estimula a via JAK/STAT e leva à ativação de STAT1. Em seguida, ocorre a translocação de STAT1 para o núcleo e subsequente ligação à região promotora de genes induzidos pelo IFN‐γ, como <span class="elsevierStyleItalic">CXCL10</span>. Há quatro membros da família de proteínas JAK, incluindo JAK1, JAK2, JAK3 e tirosina quinase 2 (TYK2). JAK1 e a JAK2 estão diretamente envolvidas na sinalização de IFN‐γ. Nesse contexto, há pesquisas usando diversos inibidores de JAK como uma estratégia para a repigmentação.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a></p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A recidiva do vitiligo é um fenômeno comum, ocorrendo frequentemente no mesmo local envolvido previamente ao tratamento. Esse padrão de recorrência sugere o papel da memória autoimune na manutenção do quadro, caracterizada pela presença de células T residentes de memória (TRM) CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> tanto na epiderme quanto na derme, que agem como sentinelas para o recrutamento de células T de memória da circulação.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> As TRM são linfócitos de longa duração que se desenvolvem após o início de uma resposta imune mediada por células T.</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com base na demonstração de que as TRM necessitam de IL15 para sua diferenciação, a interrupção da via IL15 usando um anticorpo anti‐CD122 ocasionou reversão da despigmentação em camundongos com vitiligo estável. Nesse ensaio, o tratamento de curto prazo com anti‐CD122 inibiu produção de IFN‐γ pelas TRM, e o uso a longo prazo depletou essas células das lesões.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> Funções adicionais da IL15 também foram mapeadas em outros trabalhos. Um estudo evidenciou que a IL15 provoca a expressão de NKG<span class="elsevierStyleInf">2</span>D em células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> efetoras de memória na pele com vitiligo, suscitando a produção de IFN‐γ e de TNF‐α.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a> Além disso, foi demonstrado que o EO induz a transapresentação de IL15 nos ceratinócitos, contribuindo para a ativação de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> efetoras de memória mediante a ativação da via JAK/STAT (JAK1‐STAT3 e JAK3‐STAT5).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a> Desse modo, o bloqueio da sinalização da IL15 parece ser promissor na busca de novos tratamentos.</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> detalha a transapresentação de IL15 nos ceratinócitos induzida pelo EO e a interação do IFNγ com a via JAK/STAT.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As células Tregs CD4<span class="elsevierStyleSup">+</span> atuam na manutenção da tolerância aos próprios tecidos por meio da supressão da atividade das células T efetoras. No vitiligo, há disfunção de Tregs, embora não se saiba exatamente se por inabilidade de migrar para a pele, diminuição do número ou supressão da atividade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> Em modelos animais de vitiligo, há controle da progressão da doença e repigmentação das lesões com o reestabelecimento da população de Tregs.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a></p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alterações do sistema imune adaptativo são evidenciadas tanto no vitiligo segmentar quanto no não segmentar, apesar de diferentes padrões de reatividade. No vitiligo não segmentar ocorre ativação imune sistêmica, enquanto no segmentar há apenas reação citotóxica localizada, provavelmente em virtude do mosaicismo dos melanócitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> Tregs não são afetadas no sangue periférico do vitiligo segmentar, em comparação com controles. Por outro lado, Tregs estão reduzidas no vitiligo não segmentar e associadas a outras comorbidades autoimunes, menos frequentes no vitiligo segmentar. Além disso, a resposta de anticorpos contra antígenos específicos de melanócitos ocorre apenas no vitiligo não segmentar.</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maior frequência de comorbidades autoimunes em pacientes com vitiligo não segmentar e também em seus parentes reforça a ideia do vitiligo como uma representação fenotípica de um desequilíbrio autoimune sistêmico. As comorbidades variam amplamente com a população estudada, e dependem do gênero, idade, raça e subtipo do vitiligo. A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> lista as principais doenças autoimunes e autoinflamatórias descritas no vitiligo; as tireoidites autoimunes são as mais frequentes e bem estabelecidas. Destacam‐se, ainda, alterações oculares e auditivas decorrentes da presença de melanócitos na úvea e na cóclea.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">3,94</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O desenvolvimento de vitiligo e halo nevus em pacientes com melanoma é um fenômeno bem descrito, provavelmente em virtude da autoagressão aos melanócitos induzida por antígenos tumorais. Entretanto, isso ocorre entre 10 e 25% dos pacientes tratados com inibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> (p. ex., nivolumabe, pembrolizumabe), uma nova classe de medicação para melanoma metastático. Essas lesões clínicas são indistinguíveis do vitiligo comum, e o fenômeno é chamado de leucoderma ou vitiligo‐<span class="elsevierStyleItalic">like</span>, porém, há dúvida se sua origem decorreria da citotoxicidade direta aos melanócitos ou do desenvolvimento de autoimunidade (vitiligo) em pacientes predispostos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a></p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> esquematiza as principais alterações da imunidade adaptativa envolvidas no vitiligo.</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O exato mecanismo pelo qual as terapias tópicas com corticoides e inibidores de calcineurina interferem na patogênese da doença ainda não foi completamente elucidado, mas acredita‐se que reduzam o infiltrado linfocitário e a expressão de TNF‐α. Em lesões induzidas por trauma (Köbner), o tratamento com corticoide tópico e tacrolimus reduziram o infiltrado inflamatório subjacente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a></p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fototerapia, além de estabilizar o equilíbrio <span class="elsevierStyleItalic">redox</span>, age suprimindo a resposta inflamatória e promovendo a apoptose de células‐T, a diminuição de citocinas inflamatórias, o aumento de IL10 (com indução de células Tregs), a redução da expressão de JAK1 e a depleção de células de Langerhans da epiderme.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a></p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Vitiligo induzido por agentes químicos</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O vitiligo induzido por produtos químicos, também chamado leucoderma, foi descrito especialmente em trabalhadores da indústria da borracha, que têm contato com derivados fenólicos. O agente primeiramente identificado foi o monobenzil éter de hidroquinona (monobenzona), que induz a morte celular sem ativação da cascata da caspase ou fragmentação do DNA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a></p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro composto fenólico usado em clareadores cutâneos foi responsável por um surto de leucoderma no Japão. O rododendrol promove citotoxicidade via um mecanismo dependente da tirosinase.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a></p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tinturas de cabelos também foram implicadas no aparecimento de leucoderma; um dos principais suspeitos é a parafenilenodiamina. Todavia, o mecanismo causal pelo qual derivados do benzeno causam despigmentação ainda não foi elucidado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a></p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Leucodermas químicos, porém, não compartilham as alterações de autoimunidade (p. ex., anticorpo anti‐TYRP1), como ocorre no vitiligo, apesar de promoverem dano direto aos melanócitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Teoria neural</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A teoria neural do vitiligo baseia‐se na observação clínica da forma de distribuição das lesões: sobre dermátomos no tipo segmentar, e simétrica no vitiligo não segmentar, aludindo à influência neuroimunológica no vitiligo. Há ainda casos anedóticos de surgimento de vitiligo em áreas delimitadas após lesão neural.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a> Finalmente, o estresse psicológico extremo é um fator classicamente associado ao desenvolvimento de vitiligo e de outras doenças autoimunes, embora o mecanismo fisiopatológico implicado nesse contexto não esteja completamente elucidado, se dependente da mudança no estado oxidativo, da modificação do sistema de tolerância imune ou da participação de neurocininas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a></p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No vitiligo, o neuropeptídeo Y encontra‐se aumentado na pele lesional e na área perilesional.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a> Já a substância P apresenta‐se aumentada na pele do vitiligo estável quando comparado à doença instável, sugerindo associação com a estabilidade do vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a></p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estresse físico ou psicológico extremo aumenta a síntese de catecolaminas e demanda a ativação do eixo hipotálamo‐hipófise‐adrenal, que interfere na regulação do sistema imune. Na fase aguda do estresse há neutrofilia e aumento das células NK no plasma, além do desbalanço das citocinas proinflamatórias, com aumento da IL6 em decorrência da secreção de cortisol e de catecolaminas, modulando a resposta imune e o desenvolvimento de doenças autoimunes e autoinflamatórias.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Terapias emergentes</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As três classes terapêuticas emergentes do vitiligo que estão em estado mais adiantado de desenvolvimento e que são associadas às vias patogênicas mais importantes são os inibidores de tirosina quinases (p. ex., JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), anti‐IL15 e HSP70 mutante.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">74,88,107</span></a> A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a> apresenta os medicamentos emergentes, de acordo com seu alvo fisiopatológico.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusão e pesquisas futuras</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A compreensão da patogênese do vitiligo evolui em paralelo ao conhecimento da regulação genética dos fenômenos ligados ao EO e à resposta imune cutânea.</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O controle epigenético da expressão de genes ligados a esses fenômenos pode ser um integrador desses processos, já que fatores ambientais, dietéticos, padrões de resposta comportamental ao estresse e da crescente exposição a compostos industrializados são intensamente presentes na vida moderna, principalmente a poluição do ar e compostos aromáticos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">108,109</span></a></p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A regulação das vias relacionadas às vesículas de transporte (exossomos) entre ceratinócitos, melanócitos e as células inflamatórias constitui outro fator que deve elucidar a interação entre o processo de dano celular, melanogênese e resposta imune no vitiligo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a></p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O papel da disbiose intestinal na modulação da inflamação, EO e autoimunidade pode revelar perfis de suscetibilidade e expressão clínica do vitiligo, já que maior permeabilidade intestinal favorece a ativação da imunidade inata e promove estímulo inflamatório sistêmico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1115"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a></p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por fim, a importância da hipovitaminose D, uma epidemia moderna, na regulação da resposta imune, assim como o efeito de sua suplementação como coadjuvante ao tratamento, precisam ser explorados, uma vez que pacientes com vitiligo apresentam níveis de vitamina D mais baixos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a></p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em conclusão, a patogênese do vitiligo resulta de uma interação de elementos (multifatorial) que pondera uma base de suscetibilidade genética sobre a qual incidem fatores ambientais, EO, fatores psicológicos e padrões de resposta autoimune. A integração dessas teorias é o principal desafio na construção de modelos fisiopatológicos.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Suporte financeiro</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Contribuição dos autores</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Helena Zenedin Marchioro: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caio César Silva de Castro: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vinicius Medeiros Fava: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paula Hitomi Sakiyama: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gerson Dellatorre: Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hélio Amante Miot: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflito de interesses</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caio César Silva de Castro: Advisory Board – Abbvie, Sun Pharma e Aché. Hélio Amante Miot: Advisory Board – ĹOréal; Merz.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1751130" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1542402" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Genética do vitiligo" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Mapeamento da suscetibilidade do vitiligo por análise de ligação" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Genome‐Wide Association Study e a predição de vitiligo" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Alterações morfofuncionais" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Alterações oxidativas" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Alterações imunológicas" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Imunidade inata" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Imunidade adaptativa" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Vitiligo induzido por agentes químicos" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Teoria neural" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Terapias emergentes" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conclusão e pesquisas futuras" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2021-08-16" "fechaAceptado" => "2021-09-21" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1542402" "palabras" => array:4 [ 0 => "Autoimunidade" 1 => "Estresse oxidativo" 2 => "Pigmentação" 3 => "Vitiligo" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Vitiligo é uma doença complexa cuja patogênese resulta da interação de componentes genéticos, de fatores metabólicos ligados ao estresse oxidativo celular, da adesão dos melanócitos no epitélio e da imunidade (inata e adaptativa), que culminam na agressão aos melanócitos. No vitiligo, os melanócitos apresentam maior sensibilidade ao dano oxidativo, levando ao aumento da expressão de proteínas proinflamatórias como a HSP70. A menor expressão de moléculas de adesão epitelial, como DDR1 e E‐caderina, facilita o dano aos os melanócitos e a exposição de antígenos que favorecem a autoimunidade. A ativação da via do IFN tipo 1 perpetua a ação direta de células CD8+ contra os melanócitos, facilitada pela disfunção de células‐T regulatórias. A identificação de diversos genes envolvidos nesses processos promove o cenário para o desenvolvimento e a manutenção da doença. Entretanto, a relação do vitiligo com fatores ambientais, estresse psicológico, comorbidades e os elementos que definem a suscetibilidade individual à doença são desafios à integração das teorias relacionadas à sua patogênese.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Marchioro HZ, Silva de Castro CC, Fava VM, Sakiyama PH, Dellatorre G, Miot HA. Update on the pathogenesis of vitiligo. An Bras Dermatol. 2022;97:478–90.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil.</p>" ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1281 "Ancho" => 1675 "Tamanyo" => 350821 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Vitiligo segmentar no flanco de paciente melanodérmico. Mácula acrômica, com distribuição zosteriforme. A periferia da lesão apresenta faixa de leucomelanodermia, com diversos pontos de repigmentação folicular. 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O EO também provoca um acúmulo de proteínas defeituosas no retículo endoplasmático, gerando um fenômeno denominado resposta a proteínas mal enoveladas (<span class="elsevierStyleItalic">unfolded protein</span> – UPr), contribuindo para o processo de autofagia e levando à produção de interleucinas proinflamatórias (IL6 e IL8). O aumento da expressão de <span class="elsevierStyleItalic">TRPM2</span> (<span class="elsevierStyleItalic">transient receptor potential cation channel subfamily M member 2</span>), também induzido pelo EO, promove influxo de cálcio para o interior do melanócito, culminando com sua apoptose. O EO promove a liberação de padrões moleculares associados a danos (DAMPs), especialmente o HSP70, que iniciam a resposta inata a partir da ativação de células dendríticas (DC) e da participação de células <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> (NK). Fonte: os autores.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1317 "Ancho" => 1675 "Tamanyo" => 264485 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representação da transapresentação de interleucina (IL) 15 nos ceratinócitos induzida pelo estresse oxidativo (EO) e da interação do interferon gama (IFN‐γ) com a via Janus quinase/transdutores de sinal e ativadores de transcrição (JAK/STAT). O EO promove a transapresentação de IL15 nos ceratinócitos por meio da ligação de IL15 ao receptor heterodimérico de IL15 (IL15R) nos linfócitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> efetores de memória (TEM), composto por CD122 e CD132, e ao receptor de IL15α (IL15Rα) nos ceratinócitos (CD215). Esse processo potencializa a ativação de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> efetoras de memória e a produção de citocinas inflamatórias, como IFN‐γ, via sinalização JAK/STAT (JAK1‐STAT3 e JAK3‐STAT5). O eixo IFN‐γ/STAT1/CXCL10 conduz a destruição autoimune dos melanóctios. O IFN‐γ sinaliza por meio do receptor de IFN‐γ (IFN‐γR) para estimular JAK1/JAK2 e ativar STAT1. A ativação induz a produção de CXCL9 e CXCL10, que sinaliza por meio do receptor CXCR3 para o recrutamento de mais células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> autorreativas. Fonte: os autores.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 1171 "Ancho" => 1675 "Tamanyo" => 344332 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representação das alterações relacionadas com a imunidade adaptativa no vitiligo. Os melanócitos afetados pelo estresse oxidativo (EO) provocam a ativação da imunidade inata por meio da secreção de exossomos, que contêm padrões moleculares associados a danos (DAMPs), especialmente a <span class="elsevierStyleItalic">heat shock protein</span> 70 (HSP70). A HSP70 estimula a secreção de IFN‐α pelas células dendríticas na fase inicial da progressão da doença, que induz a produção das quimiocinas CXCL9 e CXCL10 pelos ceratinócitos e o recrutamento de células T com expressão do receptor CXCR3. CXCL10 apresenta ação efetora, enquanto CXCL9 atua no recrutamento global de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> autorreativas. Células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> efetoras são responsáveis pela destruição dos melanócitos mediante a produção de interferon gama (IFN‐γ), liberação de granzimas e perforinas, facilitada pela disfunção de células T regulatórias (Treg). As células T residentes de memória (TRM) CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> se desenvolvem após o início da resposta imune mediada por células T e estão implicadas na manutenção da doença, sendo retidas no tecido em virtude da transapresentação de IL15 pelos ceratinócitos. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NLRP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">+</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">XBP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">+</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FOXD3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">+</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PDGFRA</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">+</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">+</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IKZF4</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">+</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FOXP3</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">+</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DDR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">‐</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] 1 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HLA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Risco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐A*02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">↑</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐Aw*31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">↑</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐A*32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">↑</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐A*33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">↑</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐A*09 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">↓</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐Aw*19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">↓</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐DQB1*06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">↑</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐DQB1*0303 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">↑</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐DR4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">↑</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐DRB1*07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">↑</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA‐DR7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">↑</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principais genes e antígenos de histocompatibilidade (HLA) envolvidos na patogênese do vitiligo</p>" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Doença autoimune ou autoinflamatória \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alopecia areata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anemia perniciosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Artrite reumatoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dermatite atópica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dermatomiosite \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diabetes <span class="elsevierStyleItalic">mellitus</span> tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doença de Addison \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doença de Crohn \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doença de Graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esclerodermia sistêmica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esclerose múltipla \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lúpus eritematoso sistêmico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Psoríase \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retocolite ulcerativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Sjögren \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tireoidite de Hashimoto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principais doenças autoimunes e autoinflamatórias associadas ao vitiligo</p>" ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabela 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">HSP70, heat shock protein 70; JAK, Janus quinase; SYK, tirosina quinase do baço; TYK, tirosina quinase; IFN‐γ, interferon gama; IL, interleucina; mAb, anticorpo monoclonal.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Classe/Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alvo terapêutico/mecanismo de ação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína HSP70 mutante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibição da imunidade inata ‐ redução da ativação de células dendríticas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HSP70iQ435A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inibidores de tirosina quinases \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="7" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Imunidade adaptativa ‐ alteração na sinalização de citocinas/quimiocinas (IFNy, CXCL10, IL15)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tofacitinibe (JAK1/3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ruxolitinibe (JAK1/2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cerdulatinibe (SYK/JAK 1/2/3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ATI‐50002 (JAK1/3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PF‐06651600 (JAK3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PF‐06700841 (TYK2/JAK1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Biológicos anti‐IL15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Imunidade adaptativa ‐ bloqueio da sinalização de IL15</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti‐CD122 mAb \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AMG 714 (anti‐IL15 mAb) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principais terapias emergentes e alvos terapêuticos no vitiligo</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:112 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0565" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The Prevalence of Vitiligo: A Meta‐Analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0163806" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "PLoS One." 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