O melanoma fino (MF, ≤ 1,0mm de espessura de Breslow) e o melanoma in situ (MIS) constituem a maioria dos diagnósticos de melanoma em todo o mundo e são responsáveis pelas mortes relacionadas ao melanoma nesses tumores em estágio inicial. Apesar do prognóstico favorável, MIS e MF representam uma oportunidade para melhorar os resultados dos pacientes por meio da detecção precoce, estratificação de risco precisa e vigilância em longo prazo para metástases e novas neoplasias cutâneas.
ObjetivoFornecer atualização das evidências atuais sobre epidemiologia, fatores de risco, indicadores prognósticos, base genética e manejo clínico de MIS e MF.
MétodosFoi realizada revisão abrangente da literatura e das diretrizes internacionais, integrando dados epidemiológicos, parâmetros prognósticos clínicos e insights moleculares relevantes para MIS e MF.
ResultadosMIS e MF representam mais de 80% de todos os melanomas, com incidência crescente e taxas de mortalidade relativamente estáveis. O prognóstico é determinado principalmente pela profundidade de Breslow e ulceração, enquanto fatores como taxa mitótica, localização anatômica e idade refinam ainda mais a avaliação de risco. Alterações genéticas contribuem para a tumorigênese, mas ainda não estão integradas ao manejo de rotina. É necessário seguimento dermatológico em longo prazo, pois novas neoplasias, recorrências e metástases podem se desenvolver durante o seguimento.
ConclusõesMIS e MF são diagnosticados com crescente frequência, e os dermatologistas precisam participar da detecção precoce, do manejo multidisciplinar e do seguimento ao longo da vida, que continuam sendo a base para a redução da mortalidade relacionada ao melanoma.
Limitações do estudoA heterogeneidade substancial entre os estudos incluídos limita a comparação direta e a síntese quantitativa dos dados disponíveis.
Nos últimos anos, os avanços na caracterização genética dos melanomas, no diagnóstico precoce e nos novos tratamentos mudaram a perspectiva e o conhecimento sobre esse tumor. Mesmo na ausência de modelo definido de evolução do melanoma, a importância clínica e epidemiológica do melanoma in situ (MIS) e do melanoma fino (MF; espessura de Breslow ≤ 1,0mm), que compreende a grande maioria dos casos, está bem estabelecida.
O aumento do uso da dermatoscopia, a transposição de novas tecnologias para a prática clínica, a maior conscientização sobre o melanoma na prática clínica e as campanhas de saúde pública contribuem para o diagnóstico precoce de tumores cutâneos, levando ao número crescente de pacientes com MIS e MF diagnosticados e tratados por dermatologistas.
A progressão do melanoma para doença invasiva e metastática tem impacto substancial na saúde pública, visto que esses estágios representam a maioria dos novos diagnósticos e são responsáveis por aproximadamente um terço das mortes relacionadas ao melanoma. Além disso, MIS e MF são importantes fatores de risco para o desenvolvimento de melanomas primários subsequentes e outras neoplasias cutâneas, ressaltando a necessidade de vigilância dermatológica em longo prazo.
EpidemiologiaAo contrário da maioria dos outros tumores, a incidência global de melanoma cutâneo tem aumentado constantemente nas últimas décadas, com a mortalidade estabilizando ao longo dos anos.1 Apesar de ser tumor cutâneo menos frequente, sua letalidade é responsável por quase 73% de todas as mortes por câncer de pele.2,3
Há debate sobre a causa do aumento da incidência de melanoma e sua confiabilidade, uma vez que o aumento é observado apenas em melanomas cutâneos e não é acompanhado por aumento da mortalidade (fig. 1).4–6 Alguns autores levantam a hipótese de que o aumento da incidência seja impulsionado principalmente por maior tendência dos patologistas em diagnosticar melanoma em lesões que antes eram consideradas apenas atípicas ou benignas.7 O sobrediagnóstico de pacientes com melanoma inequívoco que morreram de outras patologias e foram dispensados da autópsia também é fator de confusão, uma vez que sua mortalidade é frequentemente atribuída ao melanoma. No entanto, é mais provável que esse aumento na incidência seja multifatorial, incluindo maior exposição à radiação ultravioleta (UV), envelhecimento da população, melhora dos serviços de vigilância que registram tumores, definição e padronização de critérios histopatológicos, campanhas de detecção precoce e o uso de ferramentas diagnósticas, como a dermatoscopia, que refinou a precisão diagnóstica do melanoma.5
Essa discrepância entre o aumento da incidência de melanoma e as taxas de mortalidade relativamente estáveis ou em declínio não deve impedir a tomada de decisões médicas individualizadas em relação ao tratamento e seguimento do paciente. Da mesma maneira, a educação do paciente e os esforços de detecção precoce não devem ser despriorizados, pois podem influenciar significantemente a conscientização sobre a doença, facilitar o diagnóstico precoce e, em última análise, melhorar o prognóstico.
O registro SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) relata que, em 2020, nos EUA, as taxas de incidência ajustadas por idade para MIS foram de 18,39/100.000 e de 11,32/100.000 para MF.8,9 O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estimou 8.980 novos casos de melanoma no Brasil para o período de 2023 a 2025. Seguindo a tendência mundial, a incidência de melanoma é maior em homens, com 4.640 novos casos (em mulheres, contou com 4.340 casos), com incidência nacional (em todos os estágios) de 4,13 casos por 100.000 habitantes e maior incidência na região Sul do país. Em 2020, ocorreram 1.923 óbitos relacionados a melanoma no Brasil, dos quais 1.120 pacientes eram homens e 803, mulheres.10
Atualmente, a maioria dos melanomas diagnosticados são MIS e MF, globalmente e nos EUA, representando 83% de todos os casos.9 Embora geralmente tenham bom prognóstico, uma pequena porcentagem desses pacientes apresentará progressão da doença e, como são muito numerosos, os melanomas MIS e MF são responsáveis por 30% de todas as mortes por melanoma.11
Recentemente, bancos de dados globais e nacionais aprimoraram substancialmente o processo de registro, incluindo a implementação de relatos automáticos e verificação de estadiamento. A identificação de melanomas em estágio avançado é mais confiável pelo uso de registros hospitalares, de laboratórios de patologia regionais e de óbitos, enquanto os melanomas em estágio inicial provavelmente são mais difíceis de serem documentados pelo registro. Isso provavelmente é responsável por parte do aumento observado na incidência de melanoma e possivelmente contribui para a disparidade entre o aumento da incidência e da mortalidade. Há uma possibilidade significante de que os casos de melanoma ainda estejam subnotificados, levando a erros em grandes bancos de dados, o que poderia resultar na sub‐representação desses tumores.
Fatores de risco e prognósticoNovas informações sobre os fatores de risco e prognóstico do melanoma foram publicadas nos últimos anos, o que é importante para a conscientização do paciente e para melhor estratificação de risco. Os fatores prognósticos estão relacionados à progressão da doença e são constantemente avaliados e atualizados pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) e pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
Poucos estudos estabeleceram fatores de risco específicos para MIS e MF. A figura 2 fornece visão esquemática desses fatores para que possam ser facilmente abordados durante a consulta e o aconselhamento do paciente.
Fatores de risco e prognóstico bem estabelecidos em pacientes com melanoma cutâneo. * Algumas características, como idade e sexo, são fatores mútuos. O fenótipo de pigmentação inclui pele, cabelo e olhos pouco pigmentados, além de cabelos ruivos e sardas, que são considerados fatores de risco.
A exposição à radiação UV é o fator de risco ambiental mais comum para tumores de pele. As mutações causadas pela radiação UV podem ser consideradas fator patogênico, atuando desde a nevogênese até os estágios avançados do melanoma. Os fenótipos individuais são controlados pela proporção de eumelanina e feomelanina. A eumelanina oferece proteção contra danos ao DNA induzidos por UV e está quase ausente em indivíduos ruivos e caucasianos, que apresentam mais feomelanina e têm maior tendência a desenvolver câncer de pele.12
O risco de melanoma está correlacionado com o número de queimaduras solares sofridas pelo paciente, que são mais comuns em indivíduos com fototipos de pele clara. Indivíduos com fototipos de pele escura não estão isentos de melanomas, que ocorrem preferencialmente em topografia acral, com pior prognóstico, frequentemente em estágios avançados da doença. Dados mutacionais recentes mostraram que melanomas acrais têm baixa carga mutacional, sugerindo que não se trata de malignidade induzida por UV.13 O risco de indivíduos com fototipos de pele clara desenvolverem melanoma é dez vezes maior em comparação com indivíduos de pele escura.14
Evidências sugerem que o número de nevos melanocíticos (NM) é mais importante como marcador de risco individual para o desenvolvimento de melanoma do que como lesões precursoras. Cerca de um terço dos melanomas tem origem em nevos preexistentes, ocorrendo mais frequentemente no tronco de pacientes jovens, enquanto 70% são lesões de novo.15 Esses dados indicam que a maioria dos melanomas não se origina da transformação maligna de células névicas. Um desafio na abordagem do NM é o diagnóstico diferencial com o MIS, especialmente em nevos displásicos com atipia grave.
Localização anatômica, sexo e idadeMelanomas localizados na cabeça e no pescoço merecem atenção especial em virtude de seu pior prognóstico. Ocorrem em idosos e sua frequência é considerada alta (até 26,7%) para uma área que corresponde a apenas 9% da superfície corporal.16–18O tronco é o local mais afetado em homens (41,5%), e os membros inferiores (32,7%) em mulheres.19 Estudos anteriores revelam que pior prognóstico é esperado em pacientes do sexo masculino, idade avançada e locais como cabeça e pescoço ou tronco.20–22 Os homens geralmente têm idade média mais alta (56 anos) no momento do diagnóstico do que as mulheres (52 anos).19
Histórico familiar, melanomas subsequentes e outras neoplasias cutâneasO histórico familiar (HF) de melanoma é fator de risco bem definido. Wei et al. acompanharam 216.115 indivíduos, encontrando aumento de 74% no risco de melanoma (razão de risco [RR=1,74]) quando comparado com aqueles sem HF. Melanomas hereditários apresentam risco aumentado de cânceres em outros órgãos, como mama, pâncreas ou sistema nervoso central.23,24
Um histórico prévio de qualquer melanoma deve ser considerado fator de alto risco para melanoma cutâneo, com 1% a 8% desses pacientes desenvolvendo melanomas múltiplos.14 No seguimento, 18,7% dos pacientes com MIS e MF desenvolveram um segundo melanoma.25 O tumor subsequente geralmente é mais fino que o primeiro, e seu risco é maior em pacientes com pele e cabelos claros e número aumentado de nevos.19
Indivíduos com HF também apresentam risco 22% maior (RR=1,22) de carcinoma espinocelular (CEC), 27% (RR=1,27) de carcinoma basocelular (CBC) e risco aumentado de melanomas no tronco em ambos os sexos e CEC nas extremidades em mulheres.26
Em uma metanálise, o risco ao longo da vida de desenvolver tumores cutâneos secundários, após melanoma primário, foi de 3,8% para um novo melanoma, 2,8% para CBC e 1% para CEC. O risco cumulativo calculado em 20 anos foi de 5,4% para um segundo melanoma, 14% para CBC e 4% para CEC. Embora as análises por subgrupos e continentes mostrem diferenças substanciais, o histórico prévio de melanoma é forte fator preditivo para o desenvolvimento de melanoma subsequente (aumento de aproximadamente dez vezes na RR).27
Com o aumento da expectativa de vida dos pacientes com melanoma decorrente de novos tratamentos, a probabilidade de novos melanomas e CEC/CBC também aumenta; é necessária maior vigilância nesse grupo.25,28
BreslowA espessura de Breslow (profundidade ou índice) representa a medida em milímetros da camada granulosa da epiderme até a profundidade máxima de invasão tumoral. Essa medida é o fator prognóstico mais importante para metástase, utilizado pelo AJCC para estadiamento.29,30
Novos dados indicam um “breakpoint” entre 0,7 e 0,8mm para a sobrevida de pacientes T1; esse subgrupo de MF deve ser avaliado quanto ao alto risco de progressão da doença, e a biopsia de linfonodo (BL) deve ser considerada em equipes multidisciplinares de tumores.31 Melanomas invasivos com profundidade de Breslow ≥ 0,8mm apresentam RR de 1,7 para pior sobrevida em comparação a pacientes com <0,8mm.30 Pacientes com MF com espessura de Breslow entre 0,8 e 1mm também apresentam risco seis vezes maior de progressão para óbito e o mesmo risco seis vezes maior para localização na cabeça e pescoço, quando comparados a tumores <0,8mm. Melanomas com maior espessura de Breslow devem ser monitorados com mais frequência, especialmente se outros fatores de risco associados estiverem presentes.25,32,33
UlceraçãoAlém da profundidade de Breslow, a presença de ulceração no tumor primário é o indicador prognóstico patológico mais importante no melanoma, estando associada à doença agressiva e ao risco de metástase em linfonodos (LN).30,34–36 Isso se reflete na classificação desses pacientes em estágio mais avançado na classificação AJCC quando há ulceração. O MIS não apresenta ulceração, e esta é rara em pacientes T1.
RegressãoPacientes com tumores invasivos podem apresentar regressão parcial na análise histopatológica, um fenômeno que pode representar resposta imunológica ao melanoma. Macroscopicamente, isso pode se apresentar como áreas rosadas, acinzentadas, hipopigmentadas ou despigmentadas.37,38 A influência da regressão no prognóstico permanece desconhecida, com alguns estudos considerando‐a fator prognóstico negativo, em virtude da dificuldade em avaliar com precisão a espessura de Breslow em áreas regredidas.39 Esse fenômeno foi associado, em alguns estudos, a melhor prognóstico, uma vez que a ativação efetiva do sistema imunológico do hospedeiro contra as células do melanoma é provavelmente sua base.40 A regressão geralmente é medida com base em alterações presentes na derme, o que torna esse fator inadequado para o MIS.38
Taxa mitóticaApesar de ter sido removida da última edição da 8ª classificação do AJCC, esse índice permanece importante fator prognóstico na maioria dos estudos. É considerado fator prognóstico independente para positividade de LN em MF, juntamente com a espessura de Breslow em vários estudos.29,35,41,42 No entanto, a reprodutibilidade desse fator de risco, incluindo a variabilidade interobservador e dados conflitantes sobre o número de mitoses que seria considerado o limiar para se tornar fator de pior prognóstico, dificulta sua padronização.
Nível de ClarkPor décadas, os níveis de invasão de Clark foram usados em conjunto com a espessura de Breslow para estadiamento e classificação em edições anteriores do AJCC. O desafio associado à reprodutibilidade nas medidas dos níveis de Clark entre observadores precipitou o abandono desse parâmetro nos últimos anos.43
Embora não seja usado para estadiamento na 8ª edição do AJCC, o nível de Clark é fator prognóstico bem estabelecido e se correlaciona com aumento da mortalidade na maioria dos estudos.33,35,39 O nível de Clark é importante para a avaliação e estratificação de risco do MF e faz parte de um laudo anatomopatológico completo.
Aspectos genéticosO perfil genético de melanomas provavelmente fornecerá informações faltantes sobre a progressão tumoral, alvos terapêuticos e estadiamento individual nos próximos anos. É importante para a classificação e identificação de mutações em diferentes populações, estágios e locais anatômicos em um cenário acadêmico (tabela 1).24,44–46Mutações genéticas somáticas em melanomas iniciais são distintas e necessárias para a tumorigênese e progressão da doença. As mutações oncogênicas mais comuns são BRAF (comumente V600E), NRAS, KIT, especialmente em subtipos acrais e mucosos.46–48BRAF‐V600E pode ser encontrada em 28% dos pacientes com MF letal, pois pode ser marcador potencial, provavelmente associado a outras mutações e alvo de tratamento no futuro.49 Elas também são encontradas em linhagens celulares primárias, metastáticas e de melanoma, sugerindo que ocorrem antes da progressão e disseminação do tumor e permanecem com incidência constante durante a progressão.12 A mutação BRAF pode ocorrer precocemente e ser encontrada em mais de 80% dos pacientes com NM adquirido comum e nevo displásico; é considerada característica benigna da formação de nevos. Como essas lesões pigmentadas raramente progridem para melanoma, pode‐se concluir que outras mutações e alterações genéticas adicionais são necessárias para a progressão tumoral.12,49,50
Mutações relacionadas a melanomas cutâneos, tipos de síndrome e cânceres associados
| Mutação genética | Tipo de síndrome | Nome da síndrome | Cânceres associados |
|---|---|---|---|
| CDKN2A | Dominante | FAMMM, FMPC | Melanoma cutâneo, câncer pancreático, tumores do SNC (astrocitoma) |
| CDK4 | Dominante | Síndrome de melanoma familiar | Melanoma cutâneo |
| BAP1 | Dominante | Síndrome de predisposição tumoral BAP1 | Melanoma uveal, melanoma cutâneo, mesotelioma, carcinoma de células renais, tumores de Spitz atípicos |
| MITF (E318K) | Dominante | Melanoma familiar | Melanoma cutâneo, carcinoma de células renais |
| POT1 | Dominante | Melanoma familiar | Melanoma cutâneo, glioma, angiossarcoma, leucemia |
| TERT | Dominante | Melanoma familiar (emergente) | Melanoma cutâneo, vários tipos de câncer |
| NF1 | Subordinada | Neurofibromatose tipo 1 | Tumores da bainha neural, glioma, câncer de mama, feocromocitoma e risco aumentado de melanoma |
| BRCA1/2 | Subordinada | Síndrome hereditária de câncer de mama e ovário | Aumento do risco de câncer de mama, ovário, próstata, pâncreas e melanoma |
| PTEN | Subordinada | Síndrome de Cowden | Aumento do risco de câncer de mama, tireoide, endométrio, cólon e melanoma |
| TP53 | Subordinada | Síndrome de Li‐Fraumeni | Aumento do risco de câncer de mama, sarcoma, tumores cerebrais, carcinoma adrenocortical e melanoma |
| ATM | Subordinada | Síndrome de câncer hereditário associada ao ATM | Aumento do risco de câncer de mama, pâncreas e melanoma |
| CHEK2 | Subordinada | Síndrome de câncer hereditário associada ao CHEK2 | Aumento do risco de câncer de mama, cólon, próstata e melanoma |
| MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 | Subordinada | Síndrome de Lynch | Aumento do risco de câncer colorretal, endometrial, ovariano, estomacal, hepatobiliar, do trato urinário e melanoma |
| PALB2 | Subordinada | Síndrome de câncer hereditário associada ao PALB2 | Aumento do risco de câncer de mama, pâncreas e melanoma |
| APC | Subordinada | Polipose adenomatosa familiar (PAF) | Aumento do risco de câncer colorretal, hepatoblastoma, meduloblastoma, tireoide e melanoma |
| TERF2IP, ACD | Dominante | Síndromes emergentes de melanoma familiar | Melanoma cutâneo, dados limitados |
| NBN | Subordinada | Síndrome de câncer associada à NBN | Melanoma cutâneo, dados limitados |
| RAD50 | Subordinada | Síndrome do Câncer Associado a RAD50 | Aumento do risco de câncer de mama, ovário e melanoma |
| SMARCA4 | Subordinada | SCCOHT | Risco sugerido de melanoma, câncer ovariano |
Síndromes dominantes – o melanoma é o principal tipo de câncer nessa síndrome. Síndromes subordinadas – o risco de melanoma é elevado; no entanto, não é o tipo de câncer dominante. SNC, sistema nervoso central; FAMMM, síndrome de melanoma familiar atípico com múltiplos nevos; FMPC, síndrome de melanoma familiar e câncer pancreático; SCCOHT, carcinoma de pequenas células do ovário do tipo hipercalcêmico.
Mutações na linha germinativa predispõem indivíduos ao melanoma hereditário e a síndromes. Múltiplos genes, como CDKN2A, CDK4, BAP1, POT1 e MITF, estão correlacionados a síndromes de melanoma dominante. Síndromes subordinadas estão associadas a mutações nos genes BRCA1/2, PTEN e TP53 e contribuem para risco aumentado de melanoma e outros tipos de câncer (p. ex., pancreático, astrocitoma, mama, cólon, ovário, próstata, síndrome BAP1) em contexto individual.21,24,46
Cerca de 10% dos melanomas estão associados a mutações germinativas, e estas podem aumentar o risco de melanomas de quatro a 100 vezes.23 A progressão para doença metastática provavelmente se deve a uma combinação de mutações e ao sistema imunológico individual. Ela tem sido associada a mutações nos genes PTEN ou TP53; no entanto, há carência de estudos em pacientes com MIS e MF.50,51 Testes genéticos em indivíduos de alto risco com múltiplos melanomas primários ou HF de melanoma e outros tipos de câncer estão disponíveis para aconselhamento genético.
Fatores de risco ambientais, como a radiação UV proveniente da exposição solar precoce e intermitente, e fatores individuais (pele, cabelo e olhos pouco pigmentados, cabelos ruivos e sardas) tendem a resultar em alta carga mutacional (> 10 mutações por megabase), com alto número de mutações típicas de danos por UV.50 Essa exposição ambiental predispõe a melanomas impulsionados por BRAF, geralmente em pacientes mais jovens, em danos não solares na pele (p. ex., tronco) e melanoma extensivo superficial.50,52 A exposição solar crônica, por outro lado, está associada a mutações NRAS, não relacionadas ao número de NM.50
O perfil de expressão gênica (GEP, do inglês gene expression profiling) representa ferramenta adjuvante emergente para a avaliação diagnóstica e prognóstica do melanoma cutâneo, embora sua integração na prática clínica de rotina permaneça sob investigação ativa. Ele pode auxiliar no diagnóstico em casos desafiadores de melanoma melanocítico; no entanto, os resultados do GEP não devem substituir os critérios histopatológicos estabelecidos na orientação de decisões críticas de tratamento, como BL ou estratégias de vigilância por imagem.45,46
O conhecimento atual sobre as alterações genéticas que participam do desenvolvimento do MIS inicial e do MF é insuficiente e os testes genéticos não devem ser realizados rotineiramente. Diferentes combinações de mutações foram encontradas e a descoberta de novos genes aumenta o número de combinações genéticas possíveis. Mutações em genes de alta penetrância, como CDKN2A, CDK4 e BAP1, conferem um risco de melanoma ao longo da vida de 60% a 90%.23 O uso futuro de biomarcadores de mutação para estratificação de risco, escolha de exames de imagem, BL e terapia adjuvante é promissor, mas ainda não há consenso sobre seu uso; mais estudos são necessários.53,54
As diretrizes do Melanoma Prevention Working Group afirmam que os testes genéticos devem ser analisados como variáveis contínuas para evitar interpretações dicotômicas de baixo e alto risco que podem não ter significância biológica. Os resultados desses perfis genéticos devem sempre ser avaliados e comparados com fatores prognósticos estabelecidos e pela estratificação de risco do AJCC, e ainda não há dados suficientes para seu uso rotineiro.54
Atualmente, o uso comercial de testes genéticos em diferentes plataformas pode auxiliar o patologista no diagnóstico de lesões melanocíticas complexas.44 Não existem diretrizes específicas para a análise genética em MIS ou MF para estratificação de risco, tratamento ou seguimento. Na opinião dos autores, o perfil genético desses tumores iniciais pode contribuir para o futuro, permitindo que o tratamento e o seguimento sejam personalizados para cada paciente.
Diagnóstico e tratamentoO diagnóstico deve ser feito por avaliação clínica e dermatoscópica, seguida de exame anatomopatológico. A dermatoscopia propicia a ampliação de estruturas não visíveis a olho nu, na epiderme e derme superficial, e é obrigatória para dermatologistas e profissionais de saúde que cuidam de pacientes com lesões e tumores melanocíticos.
A regra ABCD para o diagnóstico clínico de melanoma, descrita na década de 1980, foi um marco para sua detecção precoce, especialmente considerando que, até então, tumores grandes e ulcerados eram comuns.55 Posteriormente, a adição da letra “E” ao acrônimo ABCD – indicando “evolução” ou “mudança” – refinou ainda mais o diagnóstico de melanoma.56
Esse comportamento dinâmico da lesão pode, ocasionalmente, ser a única indicação do tumor, facilitando diagnósticos ainda mais precoces, particularmente em melanomas iniciais que podem não apresentar critérios ABCD marcantes. Na década de 1990, a dermatoscopia melhorou a precisão do diagnóstico de melanoma em mais de 30%, revolucionando a abordagem desses tumores cutâneos.57 Essa técnica permitiu a identificação de melanomas cada vez mais precoces, incluindo melanomas que não se assemelham aos típicos.58
Os principais achados dermatoscópicos em MIS e MF (fig. 3) incluem rede pigmentada irregular, rede negativa, glóbulos e pontos irregulares, estrias radiais, pigmentação irregular, áreas sem estrutura e ilhas dermatoscópicas (áreas bem circunscritas que mostram padrão dermatoscópico uniforme que difere do restante da lesão pigmentada).
Características dermatoscópicas e suas representações esquemáticas em MIS e MF. (A) Rede pigmentada atípica. (B) Glóbulos e pontos irregulares. (C) Rede pigmentada negativa. (D) Áreas periféricas acastanhadas e sem estrutura. (E) Estrias radiais irregulares. (F) Regressão. (G) Vasos pontilhados. (H) Ilhas dermatoscópicas. (I) Pigmentação irregular.
O seguimento fotográfico com mapeamento corporal total e dermatoscopia digital também contribuiu para diagnósticos mais precoces de melanoma, evitando a remoção desnecessária de NM. É plausível que essa tendência para diagnósticos mais precoces continue a crescer, especialmente com a implementação da inteligência artificial em dermatologia.59
A biopsia inicial deve ser, sempre que possível, excisional, com margens mínimas (1 a 3mm), para avaliação patológica completa da lesão e remoção da menor quantidade possível de pele não afetada, para evitar alterações na drenagem linfática local, com o eixo mais longo na mesma direção/paralelo aos vasos linfáticos.46
Em locais especiais com impacto estético ou funcional, como a face, extremidades e genitália, onde a ressecção completa inicial pode levar à mutilação, a biopsia incisional ou por punch pode ser realizada e guiada por dermatoscopia. A microscopia confocal pode auxiliar no diagnóstico de lesões desafiadoras e no direcionamento da biopsia, especialmente na face.60
Os desafios diagnósticos no MIS podem surgir da heterogeneidade entre as seções histológicas e da sobreposição com nevos displásicos gravemente atípicos, o que pode promover variabilidade interobservador quando os dermatopatologistas dependem apenas da coloração de Hematoxilina & eosina (HE). Isso é relevante em lesões melanocíticas com desordem arquitetural e atipia citológica, nas quais a diferenciação entre MIS e nevos displásicos é incerta mesmo para dermatopatologistas experientes.15,38 As diretrizes diagnósticas atuais enfatizam que as colorações imuno‐histoquímicas (IHQ) não são essenciais para o diagnóstico microscópico do melanoma e devem ser reservadas para casos selecionados em que a morfologia na HE seja insuficiente para o diagnóstico. A IHQ deve ser usada para apoiar, e não substituir, a avaliação histopatológica primária.24,45,46,61,62
A IHQ pode ser útil em casos desafiadores de MIS e MF nos quais o exame HE padrão é incerto ou quando a arquitetura da junção dermoepidérmica e as características citológicas se sobrepõem às proliferações melanocíticas benignas ou atípicas. Os painéis de IHQ incluem marcadores como S‐100, SOX10, Melan‐A/MART‐1 e HMB‐45 que aprimoram a identificação da linhagem melanocítica e podem identificar invasão dérmica mais profunda, que pode ser subestimada na HE. Os marcadores de IHQ podem apresentar resultados falso‐positivos ou complicar a interpretação em lesões fortemente pigmentadas.63
Plataformas de diagnóstico molecular, como ensaios baseados na expressão gênica, sequenciamento baseado em DNA, análises citogenéticas e avaliação do número de cópias, podem auxiliar em casos selecionados de tumores melanocíticos de diagnóstico desafiador. Os ensaios de expressão gênica avaliam o perfil transcricional das células tumorais para distinguir proliferações melanocíticas benignas de malignas e estimar o risco metastático em contextos específicos. As técnicas de sequenciamento baseadas em DNA identificam mutações somáticas em vias oncogênicas (p. ex., BRAF, NRAS, KIT), fornecendo informações sobre a tumorigênese e potenciais alvos terapêuticos. As técnicas citogenéticas e de análise de número de cópias detectam ganhos, perdas ou rearranjos estruturais cromossômicos que são mais frequentemente associados ao melanoma do que aos nevos benignos.45,50,54,64 Essas técnicas também não devem substituir os critérios histopatológicos estabelecidos para diagnóstico, tratamento e estadiamento. Tais métodos ainda não foram incorporados à prática clínica de rotina, necessitando de validação adicional antes de sua aplicação na estratificação de risco e no tratamento do melanoma.24,44,45
Os melanomas cutâneos são classificados de acordo com seu padrão de crescimento, características clínicas e histopatológicas em quatro subtipos de melanomas invasivos: disseminação superficial (DS), melanoma nodular (MN), lentiginoso acral (LA) e melanoma lentigo maligno (MLM).37,65 O lentigo maligno (LM) é um subtipo de MIS que tem crescimento lento e pode evoluir para um componente invasivo (MLM). Esses subtipos não são incluídos como fatores prognósticos pelo AJCC.65
Após a confirmação histológica do melanoma, a excisão cirúrgica definitiva do tecido cicatricial ou da lesão residual, juntamente com o tecido adjacente, deve ser planejada e realizada. As diretrizes da NCCN 2025 para margens cirúrgicas dessa excisão definitiva devem ser baseadas na espessura de Breslow (tabela 2), e margens maiores que 2cm não tiveram impacto na recorrência local (RL) e na sobrevida.46 Sempre que possível, a maior margem, de acordo com a espessura de Breslow do tumor, deve ser realizada, respeitando o valor máximo de 2cm.62,66
A cirurgia com controle de margem intraoperatória (p. ex., Mohs modificada) associada ao uso de marcadores IHQ tem sido utilizada em alguns países com taxas de sobrevida semelhantes às da cirurgia padrão.67 Cortes congelados regulares sem IHQ podem sofrer alterações por artefatos, dificultando a avaliação correta de lesões melanocíticas e não devem ser realizados, de acordo com as diretrizes da NCCN.46
A BL não deve ser realizada em MIS. O melanoma T1b (profundidade de Breslow <0,8mm com ulceração ou 0,8–1mm com ou sem ulceração) deve ser avaliado para BL como decisão compartilhada e discutida em equipes multidisciplinares de tumores.46,68
A BL continua sendo fator crucial no estadiamento dos pacientes e importante fator prognóstico e preditor de sobrevida.69 Permanece o teste mais sensível e específico para identificar metástases ocultas em LN, mas não deve ser realizado rotineiramente em MF.70 A dissecção completa de LN não deve ser realizada, uma vez que não impacta a sobrevida do paciente.71
Para maior uniformidade, a maioria dos estudos utiliza o sistema AJCC, estadiando os tumores como in situ, de acordo com a espessura de Breslow, envolvimento de LN e presença de metástase (tabela 3). Os MIS, por definição, não ultrapassam a camada basal e não têm profundidade de Breslow, sendo estadiados como Tis. O estadiamento preciso dos pacientes por um dermatologista é obrigatório para que possam receber tratamento adequado, seguimento e exames de imagem quando necessário.
Sistema de estadiamento do American Joint Committee on Cancer para pacientes em estágios I e II
| T | Definição do tumor primário | N | M | Estágio clínico | Estágio patológico |
|---|---|---|---|---|---|
| Tis | Melanoma in situ | 0 | 0 | 0 | 0 |
| T1a | <0,8mm sem ulceração | 0 | 0 | IA | IA |
| T1b | <0,8mm com ulceração | 0 | 0 | IB | IA |
| 0,8–1,0mm com OU sem ulceração | |||||
| T2a | > 1,0–2,0mm sem ulceração | 0 | 0 | IB | IB |
| T2b | > 1,0–2,0mm com ulceração | 0 | 0 | IIA | IIA |
| T3a | > 2,0–4,0mm sem ulceração | 0 | 0 | IIA | IIA |
| T3b | > 2,0–4,0mm com ulceração | 0 | 0 | IIB | IIB |
| T4a | > 4,0mm sem ulceração | 0 | 0 | IIB | IIB |
| T4b | > 4,0mm com ulceração | 0 | 0 | IIC | IIC |
T, definição do tumor primário; N, características dos linfonodos regionais; M, metástase a distância. Reproduzido com permissão e adaptado de Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, Sondak VK, Long GV, Ross MI, et al. Melanoma staging: Evidence‐based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA, A Cancer Journal for Clinicians. 2017;67:472‐92.30.
O termo MF é historicamente utilizado na literatura e em pesquisas e compreende tumores que têm índice de Breslow ≤ 1,0mm. Até 2002, o AJCC definia MF como lesões ≤ 0,76mm, e as mudanças nessa definição e no estadiamento ao longo dos anos dificultam os estudos de metanálise e, muitas vezes, não podem ser comparadas com os dados atuais.72
Atualmente, não há recomendação para o uso de tratamento neoadjuvante ou adjuvante para MIS e MF. Se esses pacientes progredirem para estágios metastáticos/avançados, eles podem se beneficiar de terapias anti‐PD‐1 (pembrolizumabe e nivolumabe), anti‐CTLA‐4 (ipilimumabe) e/ou terapias direcionadas a mutações (dabrafenibe/trametinibe, vemurafenibe/cobimetinibe, encorafenibe/binimetinibe), com resultados bem estabelecidos, de acordo com o estadiamento.46
A radioterapia continua indicada para tratamentos paliativos ou em casos inoperáveis, para o controle local da doença. O uso de medicamentos tópicos deve ser restrito a situações excepcionais e/ou casos paliativos nos quais a ressecção não seja viável ou desejável. Imiquimode (IMQ) tópico tem sido usado para MIS, particularmente LM, como terapia de primeira linha, segunda linha ou adjuvante, com altas taxas de cura clínica e histopatológica. A resposta do paciente à medicação tópica pode variar e há necessidade de estudos de longo prazo para validar ainda mais sua eficácia. Portanto, a decisão de usar IMQ deve ser tomada em conjunto com o paciente e discutida em reuniões de equipe multidisciplinar de tumores, nos casos em que a cirurgia não for viável.46
É necessário histórico completo e exame clínico minucioso, incluindo não apenas a área da cicatriz do melanoma para a detecção de RL, mas também toda a superfície corporal, com dermatoscopia realizada em todas as lesões pigmentadas e não pigmentadas. A dermatoscopia digital de corpo inteiro pode auxiliar na vigilância do paciente para novas neoplasias cutâneas.73
A palpação dos LN é obrigatória. Os exames de imagem devem ser realizados com base nos sinais e sintomas específicos do paciente.46 O ultrassom com Doppler dos LN pode auxiliar os dermatologistas na avaliação de pacientes com exames físicos desafiadores (p. ex., obesidade, pregas inguinais) quando realizado por especialista treinado e experiente. A realização de exame clínico de alta qualidade é fundamental, destacando o papel do dermatologista no seguimento de pacientes com melanoma, uma vez que eles apresentam maior risco de desenvolver novos melanomas do que metástases.46,62,65,66
Não há necessidade de exames laboratoriais ou de imagem basais/de seguimento em MIS e MF; eles devem ser considerados em pacientes com Breslow> 0,8mm. O seguimento clínico visa à detecção precoce de recorrência, melanomas primários subsequentes e educação.46
A educação do paciente sobre CEC, CBC e novos melanomas pode auxiliar no diagnóstico precoce e modificar os fatores de risco pessoais (fig. 2). Isso deve ser adaptado ao nível educacional do paciente, em linguagem simples e com foco no aconselhamento do paciente. Pacientes com MIS e MF não devem receber alta, pois apresentam risco aumentado de novas neoplasias, RL e metástase.
Existem algumas discrepâncias globais sobre a frequência com que pacientes com MIS e MF devem ser acompanhados. Geralmente, uma consulta dermatológica a cada quatro meses no primeiro ano após o diagnóstico, seguida de consultas a cada seis meses no segundo ano e anualmente depois disso, é suficiente para a maioria dos pacientes. O número de consultas pode ser modificado em virtude de fatores de risco e prognóstico do paciente ou por diretrizes específicas de saúde pública em cada país.62,65,66,74,75
Os primeiros cinco anos de seguimento são importantes porque cerca de 90% das metástases ocorrem durante esse período, com quase dois terços ocorrendo nos primeiros dois anos.65,76 O risco de metástase tardia e recorrência deve ser levado em consideração, para que, se ocorrerem, o tratamento adequado não seja atrasado.
Apesar dos avanços nos últimos anos, o tratamento ainda é desafiador em pacientes com doença metastática, apresentando alta taxa de mortalidade quando diagnosticados em estágios avançados. Assim, a medida com maior impacto na redução da mortalidade baseia‐se na detecção precoce de tumores iniciais, maximizando as taxas de sobrevida.5,60
Recorrência local e metástaseO diagnóstico precoce e o tratamento cirúrgico adequado para o MIS e o MF são os fatores mais importantes para a sobrevida do paciente. Apesar do bom prognóstico, visto que este é o maior número de pacientes com melanoma, um número expressivo de pacientes apresentará RL ou metástase, o que deve ser prontamente diagnosticado por dermatologistas.
Há falta de uniformidade na definição de RL na literatura. A maioria dos autores considera a RL o reaparecimento do tumor na cicatriz ou adjacente ao procedimento cirúrgico inicial. Alguns estudos utilizam a nomenclatura recorrência à distância para o envolvimento de LN ou metástase.76–79A taxa de RL no MIS é variável, de 0,3% a 9%; a maioria dos estudos apresenta um pequeno número de indivíduos. No MF, a taxa de recorrência local varia de 2% a 11,3%, dependendo do desenho do estudo e do tempo de seguimento. A tabela 4 resume os achados de RL e metástase em MIS e MF na literatura.25,80–86Metástases são definidas como a invasão do tumor em um órgão ou tecido; o melanoma é uma neoplasia com disseminação linfática e hematogênica (fig. 4). Estima‐se que em até dois terços dos casos elas sejam locorregionais, afetando a pele ou o sistema linfático adjacente.76 Em quase metade dos melanomas metastáticos, apenas um órgão é afetado; a pele é responsável por cerca de 20% dos casos, e os pulmões, fígado e cérebro por 50%.37
Estudos que avaliaram a recorrência local e a metástase em melanomas iniciais
| Autor | Período de tempo | Número de indivíduos – n (incluindo o estadiamento) | Taxa de recorrência | Taxa de metástase | Tempo médio de seguimento | Sobrevida |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Gontijo et al.25 | 1997–2020 | 1122 (580 MIS e 542 MF) | 2,4% MIS; 1,3% MF | 0,3% MIS; 2,2% MF | 79,5 meses MIS; 77,1 meses MF | |
| Gimotty et al.88 | 1988–2002 | 26736 (MF) | 1,60% | 97 meses | 89,1% a 99% (20 anos) | |
| Leiter et al.92 | 1976–2007 | 23842 (estágio I) | 7,1% | 53 meses | 89% (sem recorrência em 10 anos) | |
| Lamb et al.93 | 1980–2015 | 10928 (MF) | 4,5% (LN somente) | |||
| Claeson et al.32 | 1995–2014 | 1613 (MF) | 1,5% | |||
| Kunishige et al.82 | 1982–2008 | 1072 (MIS) | 0,30% | 0,2% | 56 meses | |
| Durham et al.89 | 2005–2015 | 512 (0,75 a 0,99 mm) | 6,8% | 48 meses (média) | ||
| Hou et al.94 | 1995–2005 | 407 (LM) | 4,49% | 0 | 7,9 anos | |
| Joyce et al.81 | 2008–2014 | 410 (MIS) | 2,20% | 0,24% | 26 meses | |
| Bricca et al.87 | 1980–2002 | 331 (MIS) e 294 (invasivos) | 0 | 0,7% MIS e 1,9% MF | 58 meses | 99,2% para MIS e 100% MF (5 anos) |
| Akhtar et al.84 | 2001–2009 | 192 (MIS) | 2,9% | 0 | 31 meses | |
| Bene et al.83 | 12 years | 167 (MIS) | 1,8% | 0 | 63 meses | |
| Huilgol et al.80 | 1993–2002 | 165 (MF e MIS) | 2% | 38 meses | ||
| Murali et al.95 | 1983–2003 | 178 (com metástases) e 178 controles | 3,20% | 79 meses | ||
| Moura et al.85 | 2009–2014 | 155 | 9% | 1,8% | 36 meses | |
| Nosrati et al.86 | 1978–2015 | 662 | 4,07% | 92%–94% (5 anos) |
LN, linfonodos; LM, lentigo maligno; MF, melanoma fino; MIS, melanoma in situ.
Essas metástases regionais podem ser classificadas como satelitose, em trânsito ou nodal (envolvimento de LN), de acordo com a distância do tumor primário.37 Satelitoses são pápulas/nódulos metastáticos que aparecem a menos de 2cm do tumor primário. Elas podem estar adjacentes à cicatriz cirúrgica e seu diagnóstico clínico diferencial com a RL pode ser difícil, sendo necessário destacar seu componente dérmico na histologia. Metástases em trânsito representam a invasão do tumor na pele ou no tecido subcutâneo e estão localizadas a 2cm além do local primário e da drenagem dos LN.37 Metástases nodais são mais comuns no local de drenagem linfática do tumor primário, porém também podem ser encontradas em drenagens linfáticas discordantes e inesperadas. Em cerca de 3% dos pacientes com metástases, o local primário não é encontrado.65
A presença de metástases durante o seguimento de pacientes com MIS levanta a questão sobre a profundidade do tumor primário não detectada pelo patologista e a possível presença de outro melanoma espesso ou desconhecido que pode ser a origem da doença metastática. Estudos que relatam metástase nesse grupo são escassos, com taxas variando de 0,24% a 1,8%.25,81,85,87
A taxa de metástase em pacientes com MF é raramente relatada, se excluirmos estudos de envolvimento de LN, variando de 1,6% a 6,8%, de acordo com a espessura de Breslow e o desenho do estudo.25,77,88,89
A recorrência tardia é geralmente definida pela maioria dos estudos como a recrudescência da doença após dez anos (alguns autores consideram tardia após cinco anos), e a recorrência precoce quando ocorre antes desse período. A incidência de recorrência tardia pode chegar a 6,9%, variando de acordo com a população estudada.78,79 Esses dados mostram que pacientes com melanoma apresentam taxa de RL mesmo após longos períodos de seguimento.
Alguns autores afirmam que os melanomas podem permanecer quiescentes por décadas em indivíduos, até o desenvolvimento de RL ou metástase. Em uma análise de 2.766 melanomas classificados nos estágios I a IV, de 1960 a 1996, Tsao et al. encontraram um período de 18,1 anos para recorrência regional e 19 anos para metástase a distância, mostrando que a recorrência ultratardia (mais de 15 anos após o diagnóstico) pode ocorrer e sem fatores de risco identificáveis no estudo.79
A taxa de progressão de MIS para melanoma invasivo não é conhecida, mas a raridade da RL e as mortes excepcionais desses pacientes por metástases sugerem que nem todas as lesões de MIS seriam precursoras de tumores invasivos e podem permanecer sem crescimento vertical ou invasivo. O MIS pode ser considerado fator de risco para o desenvolvimento de um segundo melanoma, que pode apresentar comportamento agressivo e invasivo.7
Uma limitação dos estudos de longo prazo é que pacientes que morreram por causas diferentes de melanoma podem ter morrido de metástase oculta e não são contabilizados. A incidência de metástases ocultas só pode ser verificada por meio de autópsia, um procedimento de difícil acesso e que, em alguns países, tem requisitos legais rigorosos.
Outro possível viés na interpretação de RL e metástase é a falta de uniformidade em grandes bancos de dados. Um estudo de dados do SEER revelou que, em um centro de dados, um quarto dos MF apresentava erros na profundidade de Breslow. Esses tumores foram reclassificados como Breslow> 1,0mm, incluindo 96% das mortes associadas a MF.90
Quando diagnosticados em estágios iniciais (T1a), os pacientes têm taxa de sobrevida de cinco anos de 99% e taxa de sobrevida de dez anos de 98%. À medida que esses tumores progridem, a sobrevida de cinco anos cai para 82% e a sobrevida de dez anos para 75% em pacientes T4b N0.
Como o MIS e o MF representam até 83% dos novos diagnósticos de melanoma, mesmo uma taxa de letalidade de 2% representa um número enorme de pacientes morrendo de doença em estágio inicial, representando atualmente mais de 30% de todas as mortes por melanoma.9 Na Austrália, atualmente há mais mortes relacionadas a MF do que a melanomas espessos; esses tumores representam uma fração substancial da carga total de melanomas letais nessa população de alta incidência.91
É preciso ter muita cautela ao aconselhar pacientes com MIS e MF sobre seu diagnóstico, seguimento e fatores de risco. Não se deve afirmar que pacientes com MIS ou MF estão livres da doença (“curados”) e não precisam de seguimento. Dados robustos atuais comprovam que esses pacientes têm risco de RL e metástase e provavelmente desenvolverão um melanoma secundário, CBC ou CEC. As ferramentas prognósticas atuais não permitem estratificar quais pacientes têm maior risco de pior desfecho. Como os melanomas iniciais representam a maioria dos diagnósticos de melanoma, isso oferece à dermatologia uma oportunidade para educação do paciente, rastreamento e facilitação da prevenção secundária. Uma conduta agressiva em relação a MIS e MF, com exames e imagens dispendiosos, também pode não ser a abordagem correta para um grande número de pacientes, impondo ônus econômico e psicológico a eles.
ConclusãoMIS e MF apresentam incidência e importância crescentes, representando uma parte substancial da prática dermatológica. A estratificação individual de risco, o diagnóstico precoce e a informação ao paciente sobre prevenção são essenciais para reduzir a incidência e a mortalidade. O seguimento clínico rigoroso facilitará o diagnóstico oportuno de recorrências, metástases, melanomas secundários e outras neoplasias cutâneas, reforçando a necessidade de seguimento contínuo em longo prazo desses pacientes. Novos tratamentos e ferramentas diagnósticas possivelmente serão incorporados ao tratamento futuro desses pacientes por dermatologistas, tornando essencial a sua atualização.
ORCID IDFlávia Vasques Bittencourt: 0000‐0003‐0087‐6806, Jacob H. Nelson: 0000‐0002‐6336‐4210, Lucas Campos Garcia: 0000‐0002‐7883‐5986, Sancy A. Leachman: 0000‐0001‐9140‐0648
Suporte financeiroNenhum.
Contribuição dos autoresJoão Renato Vianna Gontijo: Elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica de conteúdo intelectual relevante e aprovação da versão final do manuscrito.
Flávia Vasques Bittencourt: Elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica de conteúdo intelectual relevante e aprovação da versão final do manuscrito.
Jacob H. Nelson: Elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica de conteúdo intelectual relevante e aprovação da versão final do manuscrito.
Lucas Campos Garcia: Elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica de conteúdo intelectual relevante e aprovação da versão final do manuscrito.
Sancy A. Leachman: Elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica de conteúdo intelectual relevante e aprovação da versão final do manuscrito.
Disponibilidade de dados de pesquisaTodo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo foi publicado no próprio artigo.
Conflito de interessesNenhum.
EditorSílvio Alencar Marques
Como citar este artigo: Gontijo JRV, Bittencourt FV, Nelson JH, Garcia LC, Leachman SA. Thin and in situ melanoma: an update for the dermatologist. An Bras Dermatol. 2026;101:501349.
Trabalho realizado no Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil.
articles
