A urticária crônica (UC) é caracterizada por placas eritematosas e pruriginosas acompanhadas ou não de angioedema por mais de seis semanas. Pode ser classificada como urticária crônica espontânea (UCE), quando ocorre sem fator desencadeante específico, ou urticária crônica induzida (UCInd), quando ocorre após estímulos específico, principalmente os físicos. Seu curso e duração são imprevisíveis, variando em média entre seis meses e cinco anos.1 Estima‐se que a UCE afete 0,5% a 1% da população mundial, sendo esta, equivalente a dois terços dos casos de UC, impactando negativamente a qualidade de vida do paciente.2

A fisiopatologia da UC ainda não foi completamente elucidada, mas o papel da histamina, bem como algumas citocinas pró‐inflamatórias liberadas pelos mastócitos e basófilos, é indiscutível. O principal mecanismo associado à UCE é autoimune baseado na presença de autoanticorpos da classe G dirigidos aos receptores de alta afinidade de IgE (FceRI) em mastócitos e basófilos ou à molécula de IgE circulante, além de autoanticorpos da classe IgE direcionados a diversos antígenos endógenos.3 A patogênese da UCInd ainda não é totalmente elucidada, mas os mecanismos envolvidos na UCE também parecem desempenhar um papel importante.4

O manejo terapêutico é escalonado conforme a gravidade e refratariedade ao tratamento e engloba o uso de anti‐histamínicos H1 de segunda geração em doses padrão conforme recomendados em bula até doses quadruplicadas, anticorpo monoclonal anti‐IgE (omalizumabe) e ciclosporina.1

Apesar dos avanços no tratamento, o manejo da UC ainda se baseia em abordagem de tentativa e erro, com pouca capacidade de prever quais pacientes responderão a determinada etapa do tratamento, o que contribui para tempo mais longo até o controle total dos sintomas e eleva os custos associados à terapêutica.5

Nos últimos anos, diversos estudos têm buscado identificar marcadores clínicos e laboratoriais capazes de prever a resposta terapêutica em pacientes com UC, especialmente em relação aos anti‐histamínicos H1 de segunda geração, omalizumabe e ciclosporina. Segundo revisão sistemática de Fok et al.,5 valores elevados no Urticaria Activity Score (UAS7), assim como níveis séricos aumentados de PCR e D‐dímero, estão associados a menor resposta aos anti‐histamínicos H1 de segunda geração. Já em relação ao omalizumabe, baixos níveis de IgE, teste do soro autólogo (TSA) positivo e teste de liberação de histamina dos basófilos (BHRA) positivo foram identificados como possíveis preditores de resposta insatisfatória ou tardia. Em contrapartida, no caso da ciclosporina, há evidências de que BHRA positivo e níveis reduzidos de IgE podem indicar melhor resposta ao tratamento.

De modo complementar, Giménez‐Arnau et al.6 também observaram que alta atividade da doença, níveis aumentados de PCR, VHS e D‐dímero são os principais preditores de resposta ausente ou insatisfatória aos anti‐histamínicos H1 de segunda geração. Além disso, IgE basal baixa ou muito baixa, TSA positivo, teste de ativação de basófilos/liberação de histamina (BAT/BHRA+) positivo, basopenia, eosinopenia e D‐dímero elevado foram associados a ausência de resposta ao omalizumabe, mas a uma boa resposta à ciclosporina. Por outro lado, níveis basais de IgE normais ou ligeiramente elevados, assim como a expressão aumentada do receptor FcɛRI em basófilos, parecem indicar resposta mais rápida ao omalizumabe.

Apesar desses achados, ainda são escassas as evidências consolidadas na literatura sobre marcadores clínico‐laboratoriais que orientem de maneira prática a escolha terapêutica, especialmente em contextos específicos como o brasileiro. Assim, ressalta‐se a necessidade de mais estudos que validem esses achados em diferentes populações.

Diante disso, o presente estudo tem como objetivo analisar possíveis preditores clínicos e laboratoriais de resposta ao tratamento em pacientes com UC acompanhados em um centro de referência, visando contribuir para um manejo mais personalizado e eficiente da doença.

Este estudo avaliou preditores clínicos e laboratoriais de resposta ao tratamento em 175 pacientes com UC acompanhados em um centro de referência. A análise evidenciou que variáveis clínicas como IMC elevado, sexo feminino, início precoce dos sintomas, duração prolongada da doença e presença de transtornos mentais estiveram associadas a pior resposta terapêutica, especialmente nas fases iniciais do tratamento com anti‐histamínicos H1 de segunda geração.

Entre os pacientes que respondiam ou não a doses baixas de anti‐histamínicos H1, o IMC elevado foi significantemente mais frequente nos não respondedores, reforçando dados prévios que associam obesidade à maior gravidade da UC, menor controle dos sintomas e maior duração de doença, possivelmente em virtude da inflamação crônica de baixo grau com maiores concentrações de citocinas como a IL‐6.13,14

A maior duração da doença e o início precoce dos sintomas também se mostraram marcadores de refratariedade, especialmente nos pacientes que estavam em uso de anti‐histamínicos H1 em doses aumentadas, o que é coerente com dados de Engstrom et al.15 que apontam pior evolução clínica nesses subgrupos. A duração prolongada da UC está associada a maior gravidade clínica, conforme demonstrado por Toubi et al.,16 que observaram que formas moderadas a graves de UC persistiram por períodos significantemente mais longos do que os casos leves. Essa associação pode refletir um processo inflamatório mais intenso e sustentado, possivelmente relacionado a mecanismos autoimunes, como a presença de autoanticorpos contra o receptor de IgE (TSA positivo) ou autoanticorpos antitireoidianos, ambos associados a maior duração da doença. Adicionalmente, um estudo mostrou que pacientes jovens com UC (18 a 40 anos) apresentaram maior mortalidade, e que cada ano adicional de doença aumenta em 64% o risco de desenvolver transtornos mentais em comparação ao controle.17

Além disso, a maior proporção de mulheres no grupo que necessitou de omalizumabe pode refletir a maior gravidade da UC nesse grupo, o que também está de acordo com estudos que atribuem ao sexo feminino a maior frequência de formas refratárias da doença, possivelmente pela maior prevalência de doenças autoimunes entre as mulheres.18

A presença de transtornos mentais, por sua vez, foi consistentemente associada a pior resposta tanto aos anti‐histamínicos quanto ao omalizumabe. Esse achado reforça a importância dos eixos neuroimunoendócrinos na fisiopatologia da UC e o impacto do estresse, ansiedade e da substância P na ativação mastocitária.19,20 A substância P, em particular, pode se ligar ao receptor MRGPRX2, presente na superfície dos mastócitos, promovendo sua ativação exacerbada, o que pode contribuir para a persistência dos sintomas nesses pacientes.21 Cabe destacar que o estudo de Kolkhir et al.17 revelou risco aumentado de mortalidade entre pacientes com UCE, incluindo maiores taxas de ideação suicida e tentativas de suicídio. Tal evidência reforça a necessidade de abordagem multidisciplinar no manejo da UC.

Apesar de estudos prévios5,6 indicarem que níveis elevados de PCR e D‐dímero, bem como de eosinopenia, estariam associados à baixa resposta aos anti‐histamínicos H1, e que baixa IgE total, PCR/VHS elevados, eosinopenia e D‐dímero aumentado poderiam predizer menor resposta ao omalizumabe e melhor resposta à ciclosporina, nenhuma dessas associações foi confirmada em nosso estudo nas fases terapêuticas avaliadas. Esses exames foram solicitados com base na hipótese de que processos inflamatórios sistêmicos, refletidos por marcadores como PCR e VHS,22,23 e a ativação da coagulação, evidenciada pelo D‐dímero, desempenham papel na fisiopatologia da UC.23,24 A eosinopenia, por sua vez, tem sido associada à maior migração de eosinófilos para os tecidos, o que contribui para a inflamação local e pode indicar maior atividade da doença, autoimunidade e baixa resposta terapêutica,8,25 enquanto a IgE total é considerada um possível marcador de fenótipo atópico e resposta ao omalizumabe.26,27 Contudo, nossos resultados sugerem que, isoladamente, tais biomarcadores têm valor preditivo limitado na prática clínica, especialmente em nossa amostra. É importante destacar que o número de pacientes com dosagem de D‐dímero foi reduzido, o que pode ter comprometido a análise. Além disso, na nossa população, os níveis de eosinófilos e IgE total podem estar mais elevados por fatores de confusão, como a presença de doenças atópicas associadas e infecções parasitárias intestinais, comuns em regiões endêmicas.

A análise entre os subtipos de resposta ao omalizumabe e os níveis de IgE não revelou associação estatisticamente significante, embora todos os respondedores parciais apresentassem IgE <40 UI/mL. Esse achado diverge da metanálise de Chuang et al.,28 mas está alinhado a estudos que também não identificaram essa correlação,9,29,30 reforçando a complexidade dessa relação. A IgE desempenha papel central na fisiopatologia da UCE, estando envolvida tanto em mecanismos autoalérgicos (tipo I) quanto em formas autoimunes tipo IIb, em que baixos níveis de IgE frequentemente coexistem com autoanticorpos IgG contra IgE ou seu receptor (FcɛRI).26 Assim, a quantificação da IgE total tem sido proposta como marcador preditivo de resposta ao omalizumabe, com piores resultados observados em pacientes com IgE mais baixa. No entanto, em nossa amostra, a pequena quantidade de pacientes não respondedores e respondedores parciais pode ter limitado a detecção de uma associação estatisticamente significante.

Da mesma maneira, não foi observada associação entre níveis de anti‐TPO e resposta ao omalizumabe, resultado semelhante ao descrito por Asero et al.,31 mas divergente de Kolkhir et al.32 A associação entre autoimunidade tireoidiana e UC tem sido descrita, com diversos estudos demonstrando elevada prevalência de autoanticorpos IgE e IgG contra antígenos tireoidianos (como TPO e tireoglobulina) em pacientes com UCE. Esses autoanticorpos podem promover ativação de mastócitos e basófilos, contribuindo para a fisiopatologia da doença.33 Apesar de a autoimunidade tireoidiana estar ligada à maior gravidade e pior resposta terapêutica,34 não está claro se autoanticorpos isolados predizem refratariedade. Biomarcadores como BAT, TSA positivo e FAN elevado foram associados à má resposta em outros estudos, mas não foram incluídos nesta análise.

A análise da curva ROC para IgE total demonstrou desempenho limitado, com ROC de 0,634 (p=0,327), confirmando sua baixa especificidade como marcador isolado de resposta ao omalizumabe. Embora níveis mais elevados de IgE estejam associados a resposta mais favorável em alguns estudos,5,35 esses dados não se reproduziram de maneira significante na presente amostra, limitando sua utilidade como preditor isolado da resposta ao tratamento a esse medicamento.

Portanto, os resultados reforçam a hipótese de que características clínicas e psicossociais são, até o momento, os principais preditores de resposta terapêutica na UC. O delineamento transversal, o número reduzido de não respondedores ao omalizumabe e a ausência de dados sobre o tempo de exposição aos fármacos são limitações que devem ser consideradas. Além dessas limitações, é importante reconhecer que o estudo foi conduzido com amostra por conveniência, recrutada em um centro terciário especializado, o que pode ter gerado viés de seleção, limitando a representatividade da população geral com UC. Para minimizar esse viés, foram utilizados critérios de inclusão e exclusão bem definidos, com coleta de dados realizada de maneira padronizada por equipe treinada, utilizando instrumentos validados (UCT e AECT). Também reconhecemos o potencial viés de informação, inerente ao uso de dados de prontuário médico, o qual foi atenuado com revisão sistemática dos registros e complementação de informações durante as consultas médicas, sempre com o consentimento prévio dos pacientes.

Quanto à validade externa, por se tratar de um estudo de centro único, a extrapolação dos resultados para outras populações devem ser feita com cautela, levando‐se em consideração o perfil clínico‐epidemiológico específico da amostra estudada. Por outro lado, buscamos garantir a validade interna por meio da adoção de critérios diagnósticos baseados em diretrizes internacionais (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO), do uso de protocolos terapêuticos padronizados e da aplicação de instrumentos validados para avaliação da resposta ao tratamento.

Estudos prospectivos com avaliação padronizada de biomarcadores são necessários para validar os achados e guiar uma medicina de precisão no manejo da UC.

O estudo teve como objetivo analisar marcadores preditivos da resposta ao tratamento em pacientes portadores de UC. A pesquisa reforça a complexidade da UC e os desafios no seu manejo, destacando a predominância em mulheres, início na idade adulta e longa duração da doença. Os principais preditores de pior resposta ao tratamento foram maior tempo de doença, sexo feminino, IMC elevado, início precoce dos sintomas e presença de desordens mentais. Eosinófilos, IgE total e os demais marcadores laboratoriais avaliados (VHS, PCR, D‐dímero e anti‐TPO) não demonstraram associação significante com a resposta terapêutica.

Nenhum.

Joice Trigo da Fonseca: Concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito; análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito.

Joanemile Pacheco de Figueiredo: Obtenção análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Leila Vieira Borges Trancoso Neves: Obtenção análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

José Carlisson Santos de Oliveira: Obtenção análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Janinne de Souza Oliveira: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Vitória Rani Figueiredo: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Régis de Albuquerque Campos: Concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo foi publicado no próprio artigo.

Campos RA declarou ter recebido honorários como palestrante da Novartis, Takeda e Sanofi.

Oliveira JCS declarou ter recebido honorários como palestrante da Takeda, Sanofi, Novartis e Abbvie.

Os demais autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como potencial conflito de interesse.

Sílvio Alencar Marques