A vasculite urticariforme (VU) é vasculite mediada por imunocomplexos, caracterizada por placas e pápulas eritematosas e elevadas que afetam os pequenos vasos sanguíneos da pele. As principais características que distinguem a VU da urticária espontânea clássica incluem lesões que tipicamente persistem por pelo menos 24 horas e frequentemente regridem deixando hiperpigmentação residual. Embora as lesões de VU possam causar prurido, elas são mais frequentemente dolorosas, acompanhadas de sensação de ardência ou queimação. A VU afeta mulheres com mais frequência do que homens e, embora possa ocorrer em qualquer idade, é mais observada na quarta década de vida.1,2 Estima‐se que a prevalência de VU entre pacientes com urticária crônica varie de 3% a 20%, embora dados confiáveis sobre a prevalência ainda sejam limitados.3 Achados laboratoriais comuns na VU incluem velocidade de hemossedimentação (VHS) elevada. Embora níveis séricos reduzidos de complemento também possam ser observados, a maioria dos pacientes apresenta níveis normais de complemento (normocomplementêmicos); aproximadamente 20% dos casos podem apresentar hipocomplementemia.3,4 Na maioria dos casos, os fatores etiológicos permanecem não identificados. No entanto, infecções são a causa identificada com maior frequência, havendo outros fatores contribuintes potenciais, como medicamentos, doenças neoplásicas e condições autoimunes.4,5

A VU é classificada em vasculite urticariforme normocomplementêmica (VUN) ou vasculite urticariforme hipocomplementêmica (VUH). O prognóstico da VUN é geralmente mais favorável, com menos complicações sistêmicas. Em contrapartida, a VUH está associada a maior risco de acometimento sistêmico e complicações.4,6 Diversas abordagens terapêuticas têm sido exploradas para a VU, incluindo anti‐histamínicos orais (AHO) para casos leves; agentes anti‐inflamatórios como colchicina, dapsona e hidroxicloroquina; imunossupressores como corticosteroides, azatioprina e ciclosporina; e terapias biológicas, incluindo o omalizumabe, para casos moderados a graves ou com acometimento sistêmico.7–9

O omalizumabe é anticorpo monoclonal humanizado anti‐imunoglobulina E (IgE) utilizado no tratamento da urticária crônica espontânea (UCE). Estudos demonstraram que o omalizumabe reduz significantemente a gravidade e as manifestações da UCE, diminuindo a necessidade de agentes farmacológicos adicionais e melhorando a qualidade de vida.10,11 As evidências limitadas sobre a eficácia do omalizumabe no tratamento da VU aumentam a importância deste estudo retrospectivo, que tem como objetivo avaliar a efetividade e os desfechos do tratamento com omalizumabe em pacientes com VU.

Após a obtenção da aprovação do comitê de ética local, este estudo retrospectivo foi realizado no ambulatório de dermatologia de um centro de atenção terciária. A aprovação do comitê de ética foi obtida (aprovação n° 01/08/2024/E‐10840098‐202.3.02‐4635). Em virtude do desenho retrospectivo do estudo e do uso de dados anonimizados, a exigência de consentimento livre e esclarecido por escrito foi dispensada pelo comitê de ética. Foram revisados os prontuários de pacientes com diagnóstico clinicopatológico de VU que receberam tratamento com omalizumabe entre 1° de janeiro de 2020 e 1° de agosto de 2024. As biopsias foram realizadas em pacientes que apresentavam placas urticariformes com duração superior a 24 horas e resolução com púrpura residual ou hiperpigmentação, acompanhadas de sensações de queimação e ardência. O diagnóstico de VU foi estabelecido com base na correlação clinicopatológica em pacientes com achados histopatológicos compatíveis com VU. Pacientes com prontuários incompletos, hipocomplementemia ou outras vasculites foram excluídos.

Características sociodemográficas, duração da doença, tratamentos administrados anteriormente, duração e dosagem do omalizumabe, resposta ao tratamento, dados laboratoriais pré e pós‐tratamento e escores de Urticarial Activity Scores over the last 7‐days (UAS7) no momento do seguimento foram extraídos dos prontuários dos pacientes e documentados. Os dados foram analisados utilizando o software SPSS (SPSS para Windows, versão 21; IBM Corp, Armonk, NY, EUA). As variáveis contínuas são apresentadas como média±desvio‐padrão. A normalidade foi avaliada pelo teste de Shapiro‐Wilk. Testes t pareados foram utilizados para parâmetros com distribuição normal. Valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significante.

Foram incluídos 18 pacientes com diagnóstico de VU que receberam tratamento com omalizumabe no período especificado. A idade média ao diagnóstico foi de 47,3±16,8 anos (variação: 25–77 anos). A duração média da doença foi de 15,8±10,8 meses (variação: 4–48 meses). Seis pacientes (33%) apresentavam histórico de pelo menos uma doença alérgica. Entre eles, detectou‐se asma em quatro pacientes (22%), rinite alérgica em um paciente (6%) e dermatite atópica em um paciente (6%). Oito pacientes (44%) haviam sido diagnosticados anteriormente com UCE decorrente da mesma erupção cutânea antes de serem encaminhados à clínica. Quatro deles haviam sido tratados com AHO sem qualquer resposta. Os outros quatro apresentaram apenas resposta parcial tanto aos AHO quanto ao omalizumabe.

Dois pacientes apresentavam doenças autoimunes, incluindo diabetes mellitus tipo 1 e tireoidite autoimune. Seis pacientes apresentavam pelo menos uma comorbidade sistêmica, como hipertensão, hipercolesterolemia ou doença de Behçet.

O exame histopatológico revelou adelgaçamento epidérmico. Observou‐se infiltrado perivascular linfocítico, neutrofílico e eosinofílico na derme, juntamente com espessamento das paredes dos vasos e extravasamento focal de eritrócitos. A imunofluorescência direta demonstrou deposição de fibrinogênio nas paredes dos vasos em 11 pacientes. Embora algumas amostras apresentassem características compatíveis com VU, achados clássicos, como leucocitoclasia e necrose fibrinoide da parede do vaso, não foram demonstrados de modo consistente em todos os casos. Portanto, o diagnóstico foi estabelecido com base na correlação clinicopatológica.

A tabela 1 resume as características sociodemográficas e os parâmetros laboratoriais e clínicos basais e pós‐tratamento, incluindo proteína C‐reativa (PCR), velocidade de hemossedimentação (VHS), imunoglobulina E (IgE) total e UAS7. No início do tratamento, observou‐se PCR elevada em sete pacientes (39%; média de PCR entre esses pacientes: 13,7±4,4mg/L) e VHS elevada em quatro pacientes (22%; média de VHS entre esses pacientes: 49,5±40,8mm/h); os valores basais gerais de PCR e VHS para toda a coorte são apresentados na tabela 1. Os níveis de IgE total estavam acima da faixa de referência normal (<100 UI/mL) em 10 pacientes (56%).

Um paciente apresentava hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia, um apresentava enzimas hepáticas elevadas e um apresentava anemia ferropriva. Observou‐se normocomplementemia em todos os 18 pacientes. Além disso, detectou‐se positividade para anticorpos antinucleares (FAN) em um caso durante a avaliação diagnóstica. Quatro pacientes relataram histórico de infecção que exigiu tratamento com penicilina ou antibióticos do grupo das quinolonas como fator desencadeante antes do surgimento das lesões. Os sintomas clínicos incluíram artralgia em seis pacientes (33%), febre em quatro (22%), dor abdominal em três (17%), fadiga em dois (11%) e náuseas e vômito em um paciente (6%).

Antes do início do tratamento com omalizumabe, todos os pacientes haviam sido tratados com AHOs (incluindo rupatadina, cetirizina, desloratadina e bilastina), utilizando regimes de dose padrão ou doses elevadas em até quatro vezes o padrão, semelhante ao tratamento da urticária crônica. Sete pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e três fizeram uso de colchicina. Quatro pacientes também utilizaram omalizumabe por curto período antes da inclusão neste estudo. Todos os pacientes que não obtiveram resultados satisfatórios com tratamentos anteriores iniciaram o uso de omalizumabe por via subcutânea, na dose de 300mg a cada quatro semanas. Dos 18 pacientes que receberam omalizumabe associado a AHO, oito alcançaram remissão completa e permaneceram assintomáticos durante o seguimento. Em sete pacientes, a adição de colchicina (0,5mg, duas vezes ao dia) ao omalizumabe levou à resolução total das lesões. Um desses pacientes necessitou de aumento da dose de omalizumabe para 450mg após resposta inadequada à dose de 300mg; isso resultou em melhora acentuada em uma semana. Dois pacientes alcançaram remissão apenas com o uso de omalizumabe. Um paciente obteve apenas melhora clínica parcial, apesar da adição de terapias adjuvantes, incluindo doxepina, colchicina e ciclosporina. Fotografias clínicas representativas, obtidas antes e depois do tratamento com omalizumabe, são apresentadas na figura 1.

Figura 1.

(A–B) Pápulas e placas eritematosas e edematosas nas pernas e no dorso de paciente do sexo masculino, de 64 anos, antes do tratamento com omalizumabe. (C–D) Resolução completa das lesões após a quinta dose de omalizumabe, durante o seguimento.

No presente estudo, a VU foi mais prevalente em pacientes do sexo feminino, representando 78% dos casos. A idade média foi de 47,3±16,8 anos (variação de 25 a 77 anos), o que é consistente com relatos anteriores que indicam predominância feminina e pico de incidência na quarta década de vida.5,12 De modo semelhante, outro estudo relatou idade média de 42 anos no início da doença. No entanto, enquanto a duração média da doença naquele estudo foi de quatro anos,13 os pacientes da presente coorte apresentaram duração média consideravelmente menor, de 15,8±10,8 meses.

Comorbidades atópicas têm sido relatadas de maneira variável em pacientes com VU. Em um estudo, observou‐se histórico de atopia em oito de 72 pacientes (11%), embora as condições atópicas específicas não tenham sido detalhadas.14 Em contrapartida, doenças atópicas foram identificadas em seis dos 18 pacientes (33%) do presente estudo, sugerindo prevalência relativamente mais elevada. A prevalência relatada de VU entre pacientes com UCE varia de 3% a 20% na literatura.3 Vale ressaltar que oito dos 18 pacientes (44%) da presente coorte apresentavam diagnóstico prévio de UCE, taxa substancialmente mais alta do que a relatada anteriormente.

Os achados imunopatológicos na VU incluem, frequentemente, a deposição de imunocomplexos nas paredes dos vasos e na junção dermoepidérmica. Estudos anteriores demonstraram depósitos de IgM, IgG, IgA, componentes do complemento C1q, C3 e C4, bem como de fibrinogênio, em amostras de pele afetada.15 No presente estudo, a imunofluorescência direta revelou deposição de fibrinogênio nas paredes dos vasos em 11 dos 18 pacientes (61%), corroborando o papel da lesão vascular mediada por imunocomplexos na VU (fig. 2A–C).

Figura 2.

(A–B) Achados histopatológicos compatíveis com vasculite urticariforme, demonstrando infiltrado de células inflamatórias nas paredes dos vasos dérmicos e ao seu redor, incluindo neutrófilos e eosinófilos, juntamente com extravasamento de hemácias (A, coloração por Hematoxilina & eosina, 200×; B, coloração por Hematoxilina & eosina, 600×). (C) Imunofluorescência direta mostrando deposição de fibrinogênio nas paredes dos vasos. Esses achados foram interpretados em conjunto com o quadro clínico.

Quanto ao acometimento sistêmico, a artralgia foi o sintoma extracutâneo mais frequentemente observado na presente coorte, o que está em consonância com estudos anteriores que identificaram a artralgia como a manifestação sistêmica mais comum da VU.13,14 Alterações laboratoriais previamente associadas à VU incluem VHS elevada e hipocomplementemia; o aumento da VHS foi relatado em aproximadamente 75% dos casos.3 Outro estudo documentou níveis baixos de complemento em 13 de 68 pacientes (19%).4 Em contrapartida, as alterações laboratoriais mais frequentes observadas no presente estudo foram níveis elevados de IgE total, PCR e VHS. Os níveis de IgE total ultrapassaram o limite de referência normal (< 100 UI/mL) em 10 pacientes (56%), níveis elevados de PCR foram detectados em sete pacientes (39%) e valores aumentados de VHS foram observados em quatro pacientes (22%).

A VHS média diminuiu de 18,2±26,5mm/h para 10,9±7,8mm/h após o tratamento; no entanto, essa alteração não atingiu significância estatística. Em contrapartida, os níveis de PCR apresentaram redução significante após o tratamento (10,7±17,2 vs. 3,6±3,3mg/L; p=0,002). A diminuição observada na PCR pode refletir a supressão da ativação de mastócitos e basófilos mediada por IgE, levando à atenuação das respostas inflamatórias sistêmicas. Esse efeito imunomodulador pode, por sua vez, resultar em menor produção de citocinas pró‐inflamatórias, incluindo a interleucina‐6 (IL‐6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF‐α), que são os principais impulsionadores da síntese hepática de PCR. Em comparação, a VHS é marcador inflamatório de resposta mais lenta e menos específico, influenciado por múltiplos fatores não inflamatórios, o que pode explicar a ausência de alteração estatisticamente significante, particularmente no contexto de amostra relativamente pequena.

Durante a avaliação diagnóstica, detectou‐se positividade para FAN em um paciente. Estudos anteriores demonstraram que os níveis de complemento permanecem consistentemente normais em pacientes com VUN, enquanto a positividade para FAN é observada em aproximadamente 27% dos casos, geralmente em títulos baixos.4 Assim, a positividade isolada para FAN observada em nosso paciente não contradiz o diagnóstico de VUN e é, muito provavelmente, um achado sorológico inespecífico.

Em um estudo anterior, níveis séricos elevados de IgE total, variando de 132 a 542 UI/mL, foram relatados em quatro de cinco pacientes (80%), excedendo o intervalo de referência normal (< 100 UI/mL).16 No presente estudo, os níveis de IgE total variaram de 11 a 4298 UI/mL, com valores elevados observados em dez de 18 pacientes (56%). Após o tratamento com omalizumabe, os níveis de IgE total apresentaram aumento estatisticamente significante (451,6±1075,5 vs. 496,4±621,2 UI/mL; p=0,010). É pouco provável que esse aumento represente síntese de novo de IgE; em vez disso, é mais plausível atribuí‐lo à circulação prolongada de imunocomplexos omalizumabe‐IgE. Em consonância com essa interpretação, estudos anteriores demonstraram que a terapia com omalizumabe leva ao aumento nos níveis de IgE total medidos, ao mesmo tempo em que reduz efetivamente as concentrações de IgE livre.17

Embora a etiologia da VU seja frequentemente idiopática, diversos fatores desencadeantes têm sido implicados, incluindo medicamentos, infecções, doenças autoimunes e neoplasias.3,5,9 No presente estudo, os potenciais desencadeantes identificados durante a avaliação clínica incluíram infecções pregressas e exposição anterior a antibióticos, particularmente penicilinas e quinolonas. Quatro pacientes relataram histórico de infecção acompanhada pelo uso de antibióticos antes do surgimento das lesões cutâneas. Além disso, um paciente foi diagnosticado com tuberculose pulmonar durante a investigação etiológica.

Em um estudo prospectivo recente, demonstrou‐se que a VU difere da UCE quanto ao tempo até o diagnóstico, à apresentação clínica e à necessidade de tratamento anti‐inflamatório, ressaltando os desafios terapêuticos distintos dessa condição.18 O omalizumabe, anticorpo monoclonal humanizado anti‐IgE, demonstrou reduzir efetivamente a gravidade e a frequência dos sintomas na UCE, diminuindo assim a necessidade de medicamentos adicionais e melhorando a qualidade de vida dos pacientes.10,11 Embora o papel preciso da IgE na patogênese da VU permaneça incompletamente compreendido, evidências crescentes provenientes de relatos de casos e pequenas séries clínicas corroboram a eficácia do omalizumabe no controle da doença.16,19,20 Em estudos anteriores, os efeitos adversos do omalizumabe relatados com maior frequência incluíram cefaleia, fadiga e reações no local da injeção.21 Vale ressaltar que não foram observados eventos adversos relacionados ao tratamento na presente coorte.

No presente estudo, os escores médios do UAS7 diminuíram acentuadamente de 25,3±7,7 antes do tratamento para 1,2±3,4 após a terapia com omalizumabe (p <0,001), indicando melhora clínica substancial. Essa redução acentuada na atividade da doença destaca o potencial do omalizumabe como opção terapêutica eficaz para a VU na prática clínica do mundo real. Embora o desenho retrospectivo, tamanho amostral limitado, os tratamentos concomitantes e a ausência de um grupo controle devam ser considerados, esses achados ressaltam a necessidade de estudos prospectivos e controlados para definir melhor o papel do omalizumabe no manejo da VU. Além de sua eficácia potencial, o perfil de segurança favorável do omalizumabe pode representar vantagem importante no tratamento da VUN, particularmente quando comparado a terapias de longo prazo com corticosteroides ou imunossupressores.

As limitações deste estudo incluem seu desenho retrospectivo e o tamanho amostral relativamente pequeno, o que pode limitar a generalização dos resultados e impedir análises robustas de subgrupos. Além disso, a ausência de um grupo controle impede conclusões definitivas sobre causalidade e efeito do tratamento. Medicamentos concomitantes (p. ex., anti‐histamínicos e agentes anti‐inflamatórios/imunossupressores adjuvantes em alguns pacientes) podem ter confundido as melhoras clínicas e laboratoriais observadas. Por fim, as avaliações pós‐tratamento foram realizadas em consultas de seguimento na prática clínica de rotina, e o momento das medidas “pós‐tratamento” pode ter variado entre os pacientes, potencialmente introduzindo heterogeneidade na avaliação dos desfechos.

O omalizumabe parece ser opção terapêutica segura e eficaz para pacientes com VU levando à melhora clínica acentuada e redução significante na atividade da doença. A diminuição substancial nos escores do UAS7 observada nesta coorte corrobora sua eficácia clínica, enquanto a ausência de eventos adversos relacionados ao tratamento destaca seu perfil de segurança favorável. Além disso, as alterações observadas nos parâmetros inflamatórios sugerem potencial efeito imunomodulador do omalizumabe. Embora o papel preciso da IgE na patogênese da VU ainda precise ser totalmente elucidado, esses achados apoiam o uso do omalizumabe em pacientes selecionados com VU. Estudos maiores, prospectivos e controlados, com seguimento mais longo, são necessários para confirmar esses resultados e esclarecer melhor seu papel na prática clínica.

Melek Aslan Kayiran: 0000‐0003‐4347‐3134

Bengu Cobanoglu Simsek: 0000‐0003‐2639‐2017

Mehmet Salih Gurel: 0000‐0002‐7031‐6516

A aprovação ética para este estudo retrospectivo foi obtida junto ao Comitê de Ética em Pesquisa Não Intervencional da Istanbul Medipol University (data de aprovação: 08/01/2024; número de aprovação: E‐10840098‐202.3.02‐4635). O estudo foi conduzido em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque. Por se tratar de um estudo retrospectivo, a obtenção do consentimento livre e esclarecido foi dispensada.

Nenhum.

Melek Aslan Kayiran: Concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Kubra Akdemir Yucel: Obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Bengu Cobanoglu Simsek: Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; aprovação da versão final do manuscrito.

Mehmet Salih Gurel: Concepção e planejamento do estudo; revisão crítica do manuscrito; revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo foi publicado no próprio artigo.

Nenhum.

Renata Ferreira Magalhães