A leishmaniose cutânea (LC) é doença tropical negligenciada (DTN) que afeta principalmente populações empobrecidas em regiões tropicais e subtropicais em todo o mundo. Ela é amplamente categorizada em duas formas principais: LC do Velho Mundo, que ocorre em partes da África, Europa e Ásia, e LC do Novo Mundo. Essas formas diferem significantemente em distribuição geográfica, espécies de Leishmania, manifestações clínicas e resposta ao tratamento.1

A LC do Novo Mundo, também conhecida como leishmaniose cutânea americana (LCA) ou leishmaniose tegumentar americana (LTA), é especialmente prevalente em áreas tropicais e subtropicais das Américas. A infecção é transmitida pela picada de flebotomíneos do gênero Lutzomyia e normalmente leva a úlceras cutâneas persistentes que podem resultar em cicatrizes significantes. Em casos mais graves, a doença pode se estender às membranas mucosas do nariz, boca e garganta.2,3

Múltiplas espécies de Leishmania são responsáveis pela LCA; Leishmania (Viannia) braziliensis, Leishmania (Leishmania) amazonensis e Leishmania (Viannia) guyanensis são as mais comumente identificadas no Brasil.2 Esses parasitas, classificados nos subgêneros Leishmania e Viannia, apresentam diferenças notáveis em sua capacidade de causar doença grave e em sua resposta às opções de tratamento.3

Essa diversidade biológica e clínica contribui para a dificuldade de controlar a LCA, especialmente em países endêmicos como Brasil, Colômbia e Peru.4,5 Essa complexidade se reflete na carga substancial e persistente da doença. Embora seja estimado que entre 600.000 e 1 milhão de novos casos de LC ocorram globalmente a cada ano, apenas cerca de 200.000 são oficialmente notificados à Organização Mundial da Saúde (OMS).6

Somente em 2023, foram relatados 272.098 novos casos de LC, dos quais 94% eram originários da região do Mediterrâneo Oriental e das Américas. O Brasil, juntamente com Afeganistão, Argélia, Colômbia, Irã, Iraque, Paquistão, Peru, Sri Lanka, Síria e Iêmen, foi responsável por mais de 90% de todos os casos relatados globalmente. Notavelmente, o número de casos nas Américas se recuperou após as quedas durante a pandemia de COVID‐19, refletindo tanto a retomada da transmissão quanto a melhora na detecção de casos. Apesar disso, a subnotificação continua sendo problema persistente em virtude de infraestrutura de vigilância limitada, das barreiras de acesso à saúde e das variações nos sistemas nacionais de notificação.7

Dada a carga substancial da doença e a considerável variabilidade na apresentação clínica e nas espécies de Leishmania em todas as regiões endêmicas, o tratamento da LC continua sendo particularmente desafiador.8 Os antimoniais pentavalentes (SbV) têm sido o principal tratamento para leishmaniose desde 1945; o antimoniato de meglumina é o mais comumente utilizado. Embora o mecanismo de ação dos SbV não seja totalmente compreendido, acredita‐se que sua atividade antileishmania se deva à estimulação dos macrófagos do hospedeiro. No entanto, o uso de SbV está associado a efeitos adversos graves, incluindo hepatotoxicidade, cardiotoxicidade e nefrotoxicidade.9,10 Desde a década de 1980, a resistência ao antimoniato de meglumina aumentou, em grande parte por seu uso inadequado.11 Além disso, a administração parenteral apresenta desafios adicionais, particularmente em áreas remotas e com recursos limitados, onde a adesão aos regimes de tratamento pode ser difícil.10

A miltefosina, medicamento oral, é alternativa em casos de resistência aos antimoniais. Seu mecanismo de ação envolve a interferência com os lipídios na membrana do parasita Leishmania e sua função mitocondrial. Estudos sugerem que a miltefosina pode ser mais bem tolerada em comparação com outros tratamentos, embora também existam relatos de efeitos colaterais como vômitos, diarreia e, em menor grau, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade.11 Uma das principais limitações da miltefosina é seu potencial teratogênico, agravado por sua persistência prolongada no organismo por até quatro meses após o tratamento.12

Apesar da disponibilidade dessas terapias, a recidiva continua sendo comum. A resistência parasitária e a erradicação incompleta da Leishmania, particularmente sua persistência no tecido cicatricial, podem contribuir para a recorrência da doença. Almeida‐Santos et al., em revisão sistemática, relataram taxas de recidiva de 52% após um único medicamento, com 45% dos pacientes tratados com glucantime (antimoniato de meglumina), isoladamente ou em combinação, apresentando falha no tratamento, mais frequentemente definida entre seis e 12 meses após o tratamento. Esses achados destacam a dificuldade contínua em alcançar a cura parasitológica sustentada na LC.13

Embora a eficácia da miltefosina tenha sido demonstrada em vários estudos, a comparação entre miltefosina e antimoniato de meglumina permanece limitada e inconsistente, visto que diferentes estudos relatam resultados variados em relação à eficácia dos dois medicamentos.14 Dada a toxicidade dos medicamentos antimoniais e a dificuldade de seu uso em áreas remotas, a miltefosina apresenta importante alternativa para o tratamento da LC, especialmente em populações de baixa renda, pela facilidade de administração.10

Embora essa comparação seja clinicamente relevante, nenhuma síntese abrangente resolveu ainda as evidências conflitantes sobre a eficácia e segurança relativas do antimoniato de meglumina e da miltefosina em diversos contextos. Várias metanálises anteriores, publicadas entre 2013 e 2021, examinaram aspectos dessa questão. Entretanto, a maioria combinou estudos de LC do Velho Mundo e do Novo Mundo, apesar das diferenças significantes na distribuição das espécies, na apresentação clínica e na resposta ao tratamento entre as duas regiões.14–17 Consequentemente, suas conclusões careciam de especificidade geográfica e forneciam orientações limitadas para as decisões de tratamento nas Américas.

A presente análise aborda especificamente essa lacuna, concentrando‐se exclusivamente na LC do Novo Mundo, avaliando as taxas de cura desde os estágios iniciais até o seguimento em longo prazo e avaliando sistematicamente as taxas de falha do tratamento, desfecho frequentemente subnotificado em estudos anteriores. Portanto, a presente revisão sistemática e metanálise tem como objetivo comparar a eficácia e a toxicidade do antimoniato de meglumina e da miltefosina para o tratamento da LC do Novo Mundo.

Esta revisão sistemática foi conduzida de acordo com os protocolos estabelecidos pela Cochrane Collaboration e seguiu as diretrizes descritas no Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐Analyses (PRISMA).18,19 O protocolo do estudo foi pré‐registrado no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) sob o número de identificação CRD420251044262.

Esta metanálise comparou a eficácia e a toxicidade do antimoniato de meglumina e da miltefosina para LC, incluindo 903 pacientes. Os principais achados foram: 1) a miltefosina demonstrou taxas de cura superiores em dois meses, com efeitos consistentes entre os estudos e alta certeza de evidência; 2) não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes em um, três, quatro, seis ou 12 meses, embora a miltefosina tenha apresentado ligeira vantagem numérica em três e seis meses; 3) em pacientes infectados com L. braziliensis, a miltefosina apresentou taxas de cura significantemente maiores em dois meses. No entanto, não foram observadas diferenças significantes em três ou seis meses; 4) a miltefosina foi associada a mais eventos adversos gastrintestinais (p. ex., náuseas, vômitos), enquanto o antimoniato de meglumina apresentou maiores taxas de elevação de enzimas hepáticas, artralgia e febre. Esses achados sugerem que, embora a miltefosina ofereça algumas vantagens de eficácia e menos efeitos colaterais sistêmicos, sua toxicidade gastrintestinal e potencial de recidiva devem ser cuidadosamente considerados.

Para contextualizar esses achados, é importante revisar o contexto terapêutico. A miltefosina é recomendada em áreas endêmicas onde alternativas injetáveis, como antimoniais pentavalentes, anfotericina B lipossomal e paromomicina, apresentam limitações. Apesar de sua eficácia comprovada, a miltefosina possui contraindicações importantes, incluindo a rigorosa evitação durante a gravidez em virtude da teratogenicidade e de sua persistência prolongada no organismo. Também é contraindicada em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave.30,31

Da mesma maneira, o antimoniato de meglumina requer consideração cuidadosa. Normalmente administrado por via intravenosa ou intramuscular durante período de tratamento semelhante ao da miltefosina, exige uso cauteloso em pacientes com condições cardíacas, hepáticas ou renais preexistentes em virtude de riscos como intolerância ao antimônio e arritmias. Assim como a miltefosina, seu uso é contraindicado durante a gravidez e recomenda‐se cautela durante a amamentação, apesar dos dados clínicos limitados.32

Os presentes resultados agrupados mostraram eficácia inicial superior da miltefosina, particularmente no seguimento de dois meses, alinhando‐se com os achados de ECRs anteriores. Em um estudo, 81,7% dos pacientes que receberam miltefosina alcançaram a cura da lesão em dois meses, em comparação com 60% no grupo do antimoniato de meglumina.23 Do mesmo modo, outro ECR relatou taxas de cura aparente de 73,2% para miltefosina versus 60,7% para antimoniato de meglumina no mesmo ponto de tempo.22 Esses achados ressaltam a vantagem da miltefosina em promover resposta terapêutica mais rápida em comparação com as terapias antimoniais tradicionais.

Entretanto, embora a miltefosina demonstre benefícios de eficácia inicial, as diferenças nas taxas de cura entre a miltefosina e o antimoniato de meglumina tendem a diminuir com o tempo. Nenhuma diferença estatisticamente significante foi observada em três, quatro, seis ou 12 meses após o tratamento, embora a miltefosina tenha mantido consistentemente ligeira vantagem numérica em três e seis meses. Apoiando essas observações, um estudo sobre LC do Velho Mundo e do Novo Mundo, realizado por Iranpour et al., descobriu que a miltefosina foi mais eficaz do que o antimoniato de meglumina no seguimento de três meses, particularmente quando um estudo com alta relevância foi excluído das análises de sensibilidade. No seguimento de seis meses, as análises agrupadas não revelaram diferença significante na eficácia entre os dois tratamentos.14

Em infecções por L. braziliensis, a miltefosina alcançou taxas de cura significantemente maiores em dois meses, mas essa vantagem não foi mantida em seguimentos posteriores. Embora a miltefosina promova cicatrização inicial mais rápida, sua eficácia em longo prazo parece comparável à do antimoniato de meglumina. Achados semelhantes foram relatados por Soto et al. em 2007, que também avaliaram infecções por L. braziliensis. Em seu estudo, a miltefosina alcançou taxas de cura mais altas do que o antimoniato de meglumina em dois meses. Entretanto, aos quatro e seis meses, as taxas de cura entre os dois tratamentos tornaram‐se comparáveis, com o antimoniato de meglumina superando ligeiramente a miltefosina em momentos posteriores.28 Esse padrão reforça ainda mais a observação de que o benefício inicial da miltefosina diminui com o tempo.

Embora taxas de cura em dois meses tenham sido relatadas em ensaios clínicos, elas refletem a resposta inicial ao tratamento, e não a cura definitiva. Olliaro et al., em um guia metodológico para ensaios clínicos em LC, propõem uma estrutura padronizada na qual os resultados são avaliados em três momentos‐chave: seis a nove semanas para resposta inicial, três meses para cura inicial e seis a 12 meses para cura definitiva – esta última, crucial para detectar recidivas tardias e garantir a eficácia em longo prazo.33 Complementando isso, a OMS considera a ausência de recidiva clínica em seis meses indicador confiável de cura sustentada, uma vez que as recidivas podem ocorrer vários meses após a cicatrização inicial da lesão.34 Portanto, embora as taxas de cura em dois meses forneçam informações clinicamente relevantes sobre a resolução inicial das lesões, elas não devem ser interpretadas como evidência definitiva de cura parasitológica. Um seguimento mais longo, preferencialmente de até seis ou 12 meses, é essencial para a avaliação confiável da eficácia.34

Em termos de taxas de falha, a presente análise não mostrou diferença estatisticamente significante na falha de cura em seis meses. Entretanto, a análise revelou heterogeneidade e sensibilidade consideráveis da estimativa agrupada, em grande parte pela influência de um único estudo. Quando esse estudo foi excluído na análise de sensibilidade, os resultados mudaram a favor do antimoniato de meglumina, sugerindo que a eficácia a longo prazo da miltefosina pode ser menos consistente em certos contextos. Preocupações semelhantes foram levantadas em estudos anteriores. Um estudo piloto relatou que, embora todos os pacientes tenham apresentado melhora clínica inicial após um ciclo de 28 dias de miltefosina, apenas 48,7% alcançaram a cura completa em seis meses, com taxa de recidiva de 32,3%.35 Esses achados estão alinhados com a tendência observada na presente metanálise, destacando as limitações potenciais da miltefosina na manutenção de resultados a longo prazo, apesar de sua eficácia inicial. Não obstante, outros estudos relataram resultados contrastantes. Um estudo de coorte separado observou que os antimoniais pentavalentes estavam associados a taxas de recidiva mais altas do que a miltefosina.36 Essas discrepâncias enfatizam a necessidade de mais estudos de alta qualidade para compreender melhor os fatores que afetam o sucesso do tratamento a longo prazo e a recidiva.

Os perfis de segurança também diferiram entre os tratamentos. O antimoniato de meglumina foi associado a maior incidência de eventos adversos sistêmicos e musculoesqueléticos, incluindo taxas significantemente maiores de artralgia e febre, ambas apoiadas por evidências de alta certeza, bem como elevações nas enzimas hepáticas (ALT e AST). Da mesma maneira, estudos sobre o tratamento sistêmico com antimoniato de meglumina destacaram seu amplo espectro de efeitos colaterais, que variam de sintomas leves, como dor muscular e articular, distúrbios gastrintestinais, fadiga, febre e reações cutâneas, a complicações graves e potencialmente fatais, como anormalidades cardiovasculares e disfunção hepática ou pancreática.2,37 O presente estudo também descobriu que a miltefosina estava ligada a maior incidência de problemas gastrintestinais, particularmente náuseas e vômitos, sendo consistente com uma metanálise sobre intervenções para LC e mucocutânea, que relatou taxas mais altas de náuseas e vômitos com miltefosina em comparação com o antimoniato de meglumina.16

Além da eficácia e segurança, o custo e a acessibilidade também são considerações críticas. Um estudo recente comparou os custos do antimoniato de meglumina e da miltefosina com a terapia diretamente observada pelo cuidador. O estudo constatou que a miltefosina é mais custo‐efetiva para os pacientes e para a sociedade em virtude dos menores custos de viagem e hospedagem em comparação com o antimoniato de meglumina. O estudo concluiu que a miltefosina representa economia de custos para os pacientes e para a sociedade, com aumento mínimo nas despesas governamentais.38 Dada a eficácia e segurança iniciais da miltefosina, esses benefícios em termos de custo justificam fortemente seu uso mais amplo, especialmente em áreas com recursos limitados, onde o acesso ao tratamento é um desafio.

Esta metanálise apresenta vários pontos fortes importantes. Inclui oito ECRs conduzidos em diversas regiões da América Latina, com foco exclusivo na LC do Novo Mundo para garantir relevância geográfica e clínica. A metodologia seguiu rigorosamente as diretrizes PRISMA, garantindo processo de seleção e avaliação transparente e rigoroso. O risco de viés foi avaliado sistematicamente usando a ferramenta Cochrane RoB‐2, e a certeza da evidência foi avaliada com a abordagem GRADE. Para lidar com a variabilidade e fortalecer a robustez das descobertas, análises de sensibilidade leave‐one‐out e gráficos de Baujat foram empregados para identificar fontes de heterogeneidade e avaliar a influência de estudos individuais.

No entanto, algumas limitações devem ser consideradas. Alta heterogeneidade foi observada em certos desfechos, o que pode reduzir a precisão e a generalização das estimativas agrupadas. Diversos estudos apresentaram períodos de seguimento relativamente curtos, o que pode ter subestimado recidivas tardias ou efeitos adversos em longo prazo. Além disso, o pequeno tamanho amostral em algumas comparações limitou o poder de detecção de eventos adversos raros e pode ter contribuído para a imprecisão nos resultados de segurança. Por fim, apesar dos esforços dos autores para padronizar a coleta de dados, variações nos protocolos de tratamento, populações de pacientes e definições de desfecho entre os estudos podem ter influenciado os resultados.

Apesar desses desafios, esta revisão sistemática e metanálise oferece visão abrangente das evidências mais robustas sobre a eficácia e segurança da miltefosina em comparação com o antimoniato de meglumina para o tratamento da LC do Novo Mundo.

Esta revisão sistemática e metanálise demonstra que a miltefosina oferece resposta terapêutica inicial superior em comparação com o antimoniato de meglumina para a LCA, particularmente aos dois meses. No entanto, essa vantagem diminui com o tempo, com as taxas de cura tornando‐se comparáveis em seguimentos posteriores. A miltefosina foi associada a mais efeitos colaterais gastrintestinais, enquanto o antimoniato de meglumina apresentou maior risco de eventos adversos hepáticos e sistêmicos. A certeza da evidência, avaliada pelo sistema GRADE, variou de alta para eficácia inicial e certos desfechos de segurança a muito baixa para eficácia a longo prazo e falha de cura, principalmente por inconsistência e imprecisão entre os estudos. Essa variabilidade limita a confiança nos efeitos sustentados do tratamento ao longo do tempo. Considerando sua eficácia inicial, perfil de segurança e custo‐efetividade, a miltefosina continua sendo opção de tratamento valiosa, particularmente em contextos com recursos limitados, nos quais a administração oral é vantajosa. No entanto, a durabilidade inconsistente da cura e os dados limitados a longo prazo destacam a necessidade de mais estudos de alta qualidade com seguimento prolongado.

Ana Carolina Putini Vieira: 0009‐0001‐8714‐2962

Fernanda Cronemberger Lins: 0009‐0008‐3350‐7787

Arianne Costa Baquião: 0000‐0003‐3921‐9256

Nenhum.

Ana Carolina Putini Vieira: Concepção e planejamento do estudo; revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Fernanda Cronemberger Lins: Revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Arianne Costa Baquião: Concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo foi publicado no próprio artigo.

Nenhum.

Luciana P. Fernandes Abbade