O exame histopatológico é componente central para confirmar o diagnóstico de hanseníase e contribui decisivamente para a classificação dentro do espectro imunopatológico da doença. A demonstração inequívoca de BAAR em nervos cutâneos – em células de Schwann ou no perineuro – é diagnóstica e distingue a hanseníase de outras micobacterioses (fig. 1A‐B).5 Quando a morfologia é duvidosa, a reação em cadeia da polimerase (PCR) pode complementar a avaliação.

Figura 1.

Bacilos álcool‐ácido resistentes em nervos cutâneos. (A) Nervo cutâneo paucibacilar com bacilo álcool‐ácido resistente dentro de uma célula de Schwann (Fite‐Faraco, 100×). (B) Nervo cutâneo multibacilar (seção transversal) mostrando numerosos bacilos álcool‐ácido resistentes dentro de células de Schwann e perineurais. (Fite‐Faraco, 400×).

Embora alguns serviços relatem a carga bacilar qualitativamente (escassa, moderada, abundante), independentemente do método de quantificação, a distribuição topográfica dos BAAR deve ser documentada (nervos, macrófagos, endotélio, anexos cutâneos).6 Quando a quantificação é realizada, o índice bacilar de granuloma (IBG) na biopsia de pele pode revelar bacilos mesmo quando os raspados cutâneos são negativos e pode reclassificar um subconjunto de pacientes clinicamente PB para MB – evitando, assim, o subtratamento.7

Os padrões histológicos da hanseníase abrangem espectro imunopatológico característico. No polo tuberculoide, existem granulomas epitelioides bem formados contíguos à epiderme, com adelgaçamento epidérmico, histiócitos epitelioides e células gigantes do tipo Langhans, além de denso infiltrado periférico de linfócitos T CD4+(fig. 2A).8 Pequenos agregados perigranulomatosos de linfócitos B (CD20+) também podem estar presentes, com subpopulações recentemente caracterizadas.9 Os bacilos são raros ou ausentes, refletindo resposta imune robusta mediada por células, enquanto a destruição neural pode ser pronunciada.10

Figura 2.

Espectro histopatológico da hanseníase. (A) Hanseníase tuberculoide: granulomas epitelioides bem formados com halo linfocítico periférico acompanhando os feixes neurovasculares na derme e estendendo‐se até o tecido subcutâneo (Hematoxilina & eosina, 200×; detalhe 40×). (B) Hanseníase virchowiana: infiltrado confluente de macrófagos com abundante citoplasma vacuolizado (“espumoso”; Hematoxilina & eosina, 400×). (C) Hanseníase virchowiana: a coloração de Fite‐Faraco destaca numerosos bacilos no citoplasma dos macrófagos (1000×). (D) Hanseníase virchowiana: epiderme achatada separada de infiltrado rico em macrófagos por faixa subepidérmica de colágeno (“zona de grenz”; Hematoxilina & eosina, 100×).

No polo lepromatoso (virchowiano) predominam infiltrados difusos de macrófagos espumosos (células de Virchow; fig. 2B) repletos de bacilos, formando globos (fig. 2C), sem granulomas organizados (fig. 2D). A zona de grenz subepidérmica – faixa estreita de derme superficial preservada – separa a epiderme do infiltrado dérmico.11,12 Os nervos apresentam invasão bacilar com resposta inflamatória mínima, desenvolvendo espessamento perineural em bulbo de cebola em virtude de hiperplasia perineural e fibrose secundária à lesão neural crônica.13

Entre os polos, as formas borderline exibem características intermediárias, com a organização do granuloma inversamente proporcional à carga bacilar.10 Ao longo dessa progressão: na forma borderline tuberculoide (BT), granulomas parcialmente organizados com escassos bacilos; na forma borderline‐borderline (BB), granulomas mal definidos com carga bacilar moderada; e na borderline virchowiana (BV), há predominância de histiócitos com numerosos bacilos, mas com focos granulomatosos residuais e rudimentares.8 A heterogeneidade intralesional é característica, com variação na organização do granuloma e na densidade bacilar, mesmo dentro de uma única biopsia.

A forma indeterminada representa o estágio mais precoce da infecção, caracterizada por infiltrado linfocítico não específico com distribuição perivascular, perineural e perianexial, sem granulomas bem formados.14 A escassez de bacilos nesse estágio limita a sensibilidade dos métodos convencionais; a confirmação requer a demonstração de BAAR intraneural ou detecção molecular por PCR, quando disponível.15 Clinicamente, apresenta‐se como mácula hipopigmentada com hipoestesia sutil e envolvimento sudomotor localizado.8

A variante histoide é expressão morfológica peculiar dentro do espectro lepromatoso, caracterizada pela proliferação de histiócitos fusiformes dispostos em fascículos entrelaçados, estroma hialinizado, densidade bacilar excepcionalmente alta e, paradoxalmente, poucos globos, com preservação da zona de grenz característica. Embora historicamente associada à recidiva após monoterapia com dapsona, atualmente é reconhecida tanto em casos de recidiva quanto em pacientes sem tratamento prévio, tratados com poliquimioterapia. Por sua semelhança histológica com neoplasias de células fusiformes em cortes corados com hematoxilina‐eosina, a coloração de Fite‐Faraco é obrigatória para a confirmação diagnóstica.11,12,16

Episódios reacionais agudos podem se sobrepor à arquitetura basal do espectro e apresentar assinaturas morfológicas distintas. Na reação tipo 1, observa‐se edema intersticial, intensificação da resposta granulomatosa com aumento de células epitelioides e células gigantes multinucleadas (fig. 3A–B) e, ocasionalmente, necrose fibrinoide perineural ou neural focal. Essas alterações podem ser sutis ou mesmo ausentes, exigindo correlação clinicopatológica.17–19 Raramente, reações graves desenvolvem necrose caseosa, às vezes centrada em ramos nervosos dérmicos (neurite granulomatosa necrosante segmentar), produzindo focos nodulares ou semelhantes a abscessos. Essas lesões podem mimetizar tuberculose cutânea ou, por meio de sua morfologia caseosa, sífilis terciária. A presença de BAAR intraneural/perineural sugere hanseníase; BAAR centrados na necrose sem tropismo neural sugerem tuberculose; PCR espécie‐específica pode confirmar a etiologia.20

Figura 3.

Reações da hanseníase: tipo 1 vs. tipo 2. (A) Reação tipo 1: edema dérmico separando os componentes do infiltrado inflamatório (Hematoxilina & eosina, 40×). (B) Reação tipo 1: granuloma epitelioide com dissociação de células inflamatórias relacionada ao edema (Hematoxilina & eosina, 100×). (C) Reação tipo 2: exsudação rica em neutrófilos dentro de um lóbulo de gordura subcutânea em fundo rico em macrófagos; detalhe: imuno‐histoquímica anti‐BCG destaca o antígeno micobacteriano no citoplasma do macrófago (Hematoxilina & eosina para o painel principal, 200×; detalhe 200×). (D) Reação tipo 2: nervo subcutâneo permeado por exsudato neutrofílico (Hematoxilina & eosina, 200×).

Na reação tipo 2, há infiltrado neutrofílico agudo sobreposto a padrão virchowiano ou BV preexistente (fig. 3C), mais conspícuo nas primeiras 24 a 72 horas. A deposição de imunocomplexos pode produzir paniculite lobular, vasculite leucocitoclástica ou neurite aguda (fig. 3D). Em biopsias tardias ou após terapia com corticosteroides, o componente neutrofílico pode estar ausente, dificultando o reconhecimento histológico.21–23Uma complicação rara associada à hanseníase virchowiana difusa não tratada é o fenômeno de Lucio, histologicamente caracterizado por vasculopatia necrosante com intensa invasão bacilar do endotélio, proliferação endotelial e trombose de vasos dérmicos de médio calibre, tipicamente sem infiltrado neutrofílico proeminente nas fases iniciais. Clinicamente, apresenta‐se com úlceras cutâneas dolorosas e irregulares resultantes de infarto tecidual secundário à oclusão vascular.24,25

Considerações técnicas são essenciais para o diagnóstico preciso em todas as formas. Para maximizar o rendimento diagnóstico, a biopsia de pele deve ser feita na borda ativamente infiltrada da lesão mais recente – evitando o centro atrófico ou áreas de regressão espontânea – e deve incluir a derme profunda e o tecido subcutâneo, onde os nervos e as estruturas anexiais concentram os bacilos.26 A ausência de bacilos na coloração de Fite‐Faraco não exclui a hanseníase, particularmente nas formas tuberculoides, nas quais a escassez bacilar é característica. Quando a biopsia de pele mostra inflamação perineural mesmo sem demonstração de BAAR, esse achado apoia fortemente o diagnóstico em contexto clínico compatível.27

Quando a coloração inicial de Fite‐Faraco é negativa em caso clinicamente sugestivo, seções seriadas adicionais com exame meticuloso das áreas perineurais podem revelar escassos bacilos inicialmente não detectados, evitando re‐biopsias desnecessárias. Embora inespecífica, a imuno‐histoquímica anti‐BCG pode ser adjuvante valioso: a positividade perineural demonstra antígenos micobacterianos e orienta revisão direcionada da coloração de Fite‐Faraco, aumentando a detecção em casos paucibacilares.28

As principais armadilhas diagnósticas incluem: confundir hanseníase tuberculoide com sarcoidose por não reconhecer a inflamação perineural sutil; o diagnóstico incorreto de hanseníase virchowiana como histiocitose com base unicamente na coloração de Hematoxilina & eosina, sem a realização da coloração de Fite‐Faraco; e a interpretação errônea de infiltrados perineurais inespecíficos como hanseníase na ausência de BAAR ou correlação clinicopatológica adequada. Os principais diagnósticos diferenciais incluem tuberculose cutânea (caseificação central sem neurite; fig. 4A–B), sarcoidose (granulomas “nus” poupando os nervos; fig. 4C), granuloma anular (degeneração central do colágeno; fig. 4D) e, em pacientes imunossuprimidos, micobactérias atípicas como M. haemophilum.29–31Além dos achados cutâneos descritos acima, o componente neural justifica avaliação dedicada. No polo tuberculoide, a intensa resposta granulomatosa leva à destruição neural substancial; no polo lepromatoso, a invasão bacilar maciça paradoxalmente preserva a arquitetura geral do nervo, apesar da alta carga bacilar.32 O infiltrado perineural é achado sentinela e deve motivar a coloração de Fite‐Faraco sempre que houver suspeita de hanseníase. É importante ressaltar que, em alguns pacientes, a histopatologia do nervo não reflete os achados da pele (p. ex., pele paucibacilar versus infiltrado intraneural mais bacilífero e menos organizado); portanto, a classificação deve integrar a pele e o nervo com o quadro clínico para evitar rotular erroneamente a recidiva ou subestimar a atividade inflamatória.33,34

Figura 4.

Diagnóstico diferencial das dermatoses granulomatosas. (A) Tuberculose cutânea: granulomas epitelioides, por vezes confluentes, ocupando a derme reticular (Hematoxilina & eosina, 100×). (B) Tuberculose cutânea: necrose fibrinoide dentro dos granulomas (Hematoxilina & eosina, 200×). (C) Sarcoidose: granulomas epitelioides compactos (“nus”) com mínima inflamação periférica (Hematoxilina & eosina, 200×). (D) Granuloma anular: histiócitos em paliçada circundando focos de colágeno alterado; detalhe: azul de Alcian destaca a mucina em áreas de degeneração do colágeno (Hematoxilina & eosina para o painel principal, 200×; detalhe 200×).

Na hanseníase neural primária, quando indicada, a biopsia do nervo deve ser interpretada em conjunto com dados clínicos, estudos de condução nervosa, ultrassonografia e testes moleculares para garantir o diagnóstico.35 Quando a biopsia não é viável, a aspiração por agulha fina (AAF) do tronco nervoso afetado – idealmente guiada por ultrassom para atingir segmentos espessados/hipervasculares – pode auxiliar, permitindo citologia, coloração de Fite‐Faraco e PCR para M. leprae a partir do mesmo material.36,37

Quando a amostragem neural é necessária, os nervos sensoriais ou seus ramos são preferidos – sural (primeira escolha), radial superficial no punho ou o ramo cutâneo dorsal do nervo ulnar – para minimizar o risco de déficit motor permanente; quando apenas nervos mistos são afetados, a biopsia pode ser necessária apesar do risco de sequelas.38 O processamento deve incluir Hematoxilina & eosina e Fite‐Faraco, com avaliação da arquitetura geral, infiltrados inflamatórios e alterações perineurais. Os principais diagnósticos diferenciais para a forma neural incluem vasculite (necrose fibrinoide vascular), polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (desmielinização segmentar proeminente) e neuropatias causadas por micobactérias atípicas em pacientes imunossuprimidos (que não apresentam o tropismo neural característico de M. leprae).

A PCR detecta sequências de DNA específicas do M. leprae com maior sensibilidade do que a baciloscopia ou a coloração de Fite‐Faraco em tecido. As principais indicações incluem suspeita clínica de hanseníase com baciloscopia negativa – especialmente em formas paucibacilares – confirmação diagnóstica em hanseníase neural primária e diferenciação entre episódios reacionais tardios e recidivas. A sensibilidade varia de acordo com o tipo de amostra e a forma clínica. Em biopsias de pele, a amostra de escolha, a sensibilidade atinge 90% a 100% em casos multibacilares e 34% a 80% em casos paucibacilares, refletindo correlação direta com a carga bacilar.39–41Para a amostragem ideal, a biopsia deve ser feita na borda ativa da lesão mais recente ou daquela com a alteração sensorial mais evidente. Quando a histopatologia e a PCR são necessárias, deve‐se coletar duas amostras distintas: uma fixada em formalina para histopatologia e outra não fixada, mantida refrigerada, para testes moleculares. Tecido previamente incluído em parafina pode ser usado, embora com sensibilidade reduzida em virtude da fragmentação do DNA durante o processamento.42–44A interpretação dos resultados exige a compreensão das limitações inerentes à PCR. Como o DNA bacteriano permanece estável por longos períodos, resultados positivos podem persistir anos após tratamento bem‐sucedido, sem indicar falha terapêutica ou doença ativa. Essa persistência de material genético residual é particularmente relevante na avaliação de pacientes previamente tratados, em que o resultado positivo isolado, sem achados clínicos compatíveis, não estabelece recidiva nem justifica a retomada da poliquimioterapia. Por outro lado, o resultado negativo não exclui o diagnóstico, especialmente em formas paucibacilares, em que o número de bacilos frequentemente fica abaixo do limite de detecção do ensaio.45,46 Em swabs nasais – particularmente em áreas endêmicas –, a positividade pode refletir colonização transitória e, sem um quadro clínico compatível, não estabelece doença ativa.40,47,48 Dadas essas limitações, a leitura quantitativa do limiar de ciclo (Ct, do inglês cycle threshold) na PCR em tempo real, quando disponível, pode auxiliar na estimativa da carga bacilar.

O valor de Ct – o número de ciclos necessários para detectar o DNA – é inversamente proporcional à carga bacilar e fornece estimativa semiquantitativa útil: valores mais baixos indicam maiores quantidades de DNA bacteriano. Embora os limites variem entre os laboratórios, valores de Ct <25 normalmente indicam alta carga (formas multibacilares), 25 a 35 carga moderada e >35 baixa carga (paucibacilar).49 No exemplo da figura 5, o resultado positivo com Ct de 28,3 corresponde a carga intermediária. É importante ressaltar que a PCR detecta fragmentos de DNA e não consegue distinguir bacilos viáveis de não viáveis; portanto, um único valor de Ct não diferencia um episódio reacional – fenômeno imunoinflamatório sem aumento real na carga bacilar – de uma recidiva, que reflete a retomada da replicação.

Figura 5.

Exemplo de laudo de PCR quantitativa em tempo real para Mycobacterium leprae (alvo RLEP) de biopsia da borda ativa de uma lesão, mostrando resultado positivo. (Ct 28.3). O Ct é inversamente proporcional à carga bacilar; neste laboratório, valores <25 indicam alta carga (formas multibacilares), 25 a 35 carga moderada e >35 baixa carga (formas paucibacilares). Controles internos e negativos válidos confirmam a qualidade do ensaio.

Em casos suspeitos de hanseníase neural primária, a abordagem minimamente invasiva pode otimizar o rendimento diagnóstico antes de se considerar a biopsia do nervo. A PCR em tempo real em raspados cutâneos obtidos por incisão em “locais frios” clinicamente não afetados (lóbulos das orelhas, cotovelos, joelhos) frequentemente detecta envolvimento cutâneo subclínico. Em uma coorte brasileira de hanseníase neural primária, a PCR em raspado cutâneo demonstrou 78,6% de positividade e foi o único teste positivo em 17,1% dos casos, enquanto a PCR em nervo atingiu 60,8% de positividade e a baciloscopia do nervo raramente foi positiva – achados que apoiam um algoritmo diagnóstico passo a passo, reservando a biopsia do nervo para casos que permanecem negativos ou inconclusivos após testes não invasivos.50 Séries independentes usando o alvo multicópia RLEP corroboram a alta sensibilidade e especificidade da PCR em raspado cutâneo em todas as formas clínicas, com vantagens práticas, incluindo o armazenamento em papel de filtro para ambientes com recursos limitados.39,51 Quando essas abordagens não invasivas não conseguem estabelecer o diagnóstico, a análise molecular de um fragmento de nervo pode ser realizada.

Na hanseníase neural primária, a análise molecular de um fragmento de nervo mostra positividade em cerca de 60% dos casos,50,52 mesmo quando a baciloscopia é negativa. Quando a positividade do PCR no nervo coincide com anormalidades eletroneuromiográficas topograficamente compatíveis, esses achados, em conjunto, corroboram o diagnóstico nesse cenário clinicamente desafiador.53

O diagnóstico da hanseníase permanece essencialmente clínico, com base no reconhecimento de lesões cutâneas e anormalidades neurais. A detecção de anticorpos IgM anti‐PGL‐1 – contra o glicolipídio fenólico‐1, componente da parede celular específico da espécie M. leprae – é ferramenta auxiliar com aplicação limitada, cuja interpretação requer atenção cuidadosa às indicações e limitações. O teste imunocromatográfico rápido, realizado em sangue capilar (punção digital), fornece resultado visual em 10 a 15 minutos e pode ser realizado no local de atendimento.

Em relação ao desempenho, uma metanálise de testes rápidos anti‐PGL‐1 relatou 92% de sensibilidade e 93% de especificidade na doença multibacilar e 36% de sensibilidade com 94% de especificidade nas formas paucibacilares.54 A sensibilidade varia amplamente de acordo com a forma clínica e a carga bacilar: as formas lepromatosas (virchowianas) excedem 95% de positividade; as formas borderline ou dimorfas variam de 70% a 85%; enquanto as formas tuberculoides e indeterminadas mostram apenas 15% a 40%.55,56 Esse padrão reflete a polarização imunológica: pacientes multibacilares apresentam forte resposta humoral, enquanto a doença paucibacilar é dominada por resposta celular Th1 (CD4+) e tipicamente não apresenta anticorpos detectáveis.

Na prática, o teste é mais útil para avaliar contatos domiciliares e sociais. Em estudos prospectivos, os contatos soropositivos apresentaram risco relativo de 3,54 (IC 95% 2,21–5,67) para desenvolver hanseníase, o que reforça a importância da vigilância direcionada.57–59 Os marcadores anti‐PGL‐1 também foram associados ao risco de envolvimento neural, ressaltando a importância do seguimento neurológico.60 De acordo com as diretrizes atuais, os contatos com sorologia positiva, mas sem manifestações clínicas, requerem vigilância anual por cinco anos.2 Em contatos com achados clínicos inconclusivos, o resultado reativo aumenta a suspeita e orienta investigações adicionais.

A interpretação errônea da sorologia é fonte frequente de erro diagnóstico. Em áreas endêmicas, 15% a 20% dos indivíduos saudáveis apresentam IgM anti‐PGL‐1 decorrente de exposição prévia sem doença ativa.61 O risco de diagnóstico incorreto aumenta no contexto de lesões hipopigmentadas não hansênicas (pitiríase, hipopigmentação pós‐inflamatória, vitiligo), em que a soropositividade concomitante pode levar a tratamento desnecessário. Na ausência de comprometimento sensorial, disautonomia localizada ou espessamento nervoso, a soropositividade isolada não confirma o diagnóstico. Dadas essas limitações, o teste anti‐PGL‐1 não deve ser usado para triagem populacional ou como critério diagnóstico isolado, permanecendo estritamente complementar à avaliação clínico‐epidemiológica.13

A hanseníase neural primária exemplifica limitação crítica da sorologia. Essa forma – neuropatia periférica sem lesões cutâneas – consistentemente apresenta sorologia negativa em virtude da predominância da imunidade celular. Um resultado negativo nesses casos pode excluir o diagnóstico de maneira inadequada, atrasando o tratamento da forma clínica mais frequentemente associada à incapacidade física permanente. Do mesmo modo, nas formas indeterminada e tuberculoide, em que a detecção precoce é crucial para prevenir sequelas, a sensibilidade abaixo de 30% torna o teste de valor limitado. Assim, o resultado negativo não exclui a hanseníase quando o quadro clínico é sugestivo.60

O teste de histamina avalia a integridade das fibras nervosas autonômicas cutâneas por meio do reflexo axonal mediado por fibras C, propiciando o mapeamento direto da disfunção neural dentro da lesão suspeita. Sua principal utilidade reside em formas indeterminadas com alterações sensoriais sutis – particularmente em fototipos de Fitzpatrick mais baixos (I–III) – e em crianças ou pacientes que não conseguem relatar alterações sensoriais de modo confiável durante o teste com monofilamento de Semmes‐Weinstein. O envolvimento autonômico se manifesta como atenuação ou ausência do flare periférico (eritema reflexo axonal), componente da resposta tripla de Lewis.64

O teste pode ser realizado usando duas modalidades: histamina exógena e histamina endógena (dermografismo). O teste exógeno utiliza injeção intradérmica de 0,1mL de histamina 1:1000 na borda da lesão e em um local de controle contralateral. A sequência esperada, conhecida como resposta tripla de Lewis, compreende eritema primário em 15 a 30 segundos, eritema reflexo periférico (flare) em 30 a 60 segundos impulsionado pela vasodilatação mediada por neuropeptídeos e uma pápula de 3 a 4mm em 2 a 3 minutos em virtude do extravasamento de plasma.

A leitura de 10 minutos compara o diâmetro do flare periférico entre a lesão e o controle. A resposta completa exibe pápula e flare em ambos os locais; a resposta incompleta revela a formação de pápulas com ausência ou atenuação do flare na lesão, indicando disfunção autonômica local. Na hanseníase indeterminada, a resposta incompleta na borda ativa aumenta a probabilidade diagnóstica e identifica o local ideal para biopsia.64

O dermografismo avalia a histamina endógena liberada pelos mastócitos após estimulação mecânica. Uma linha é desenhada com um objeto rombo (p. ex., a tampa de uma caneta) aplicando pressão firme e contínua, da pele normal proximal, através da lesão suspeita até a pele normal distal. Na hanseníase, o flare é reduzido ou ausente na lesão. Embora mais simples de realizar e não exija preparo farmacológico, o dermografismo tem menor sensibilidade diagnóstica do que o teste de histamina exógena. A figura 6 documenta a sequência temporal dos testes e a abolição do flare na lesão, com preservação no local de controle.

Figura 6.

Testes de histamina exógena (A–C) e endógena (D). (A) Eritema confinado ao local da punção em 15 a 20 segundos, presente tanto na pele lesionada (L) quanto na pele controle (C). (B) Eritema de reflexo axonal (flare) em 30 a 60 segundos, presente apenas na pele controle (C) e abolido na pele lesionada (L). (C) Formação de pápula em 2 a 3 minutos, visível em ambas as áreas (L e C). D, Dermografismo após estímulo mecânico linear, observado na pele controle (C) e ausente na pele lesionada (L).

As limitações incluem a falta de especificidade – resposta incompleta também ocorre em outras neuropatias e em áreas com cicatrizes. O nevo anêmico é importante armadilha diagnóstica: apresenta “resposta incompleta” em virtude da hipersensibilidade vascular às catecolaminas, e não à desnervação. Distingue‐se por histórico congênito, palidez à diascopia e ausência de anormalidades sensoriais.

O teste da pilocarpina complementa o teste da histamina, avaliando diretamente a resposta sudomotora. Após a aplicação de tintura de iodo na borda da lesão e em um local de controle contralateral, injeta‐se 0,1 a 0,2mL de pilocarpina (0,5% a 1%) por via intradérmica e a área é polvilhada com amido. A transpiração normal produz descoloração escura (reação iodo‐amido); a redução ou ausência de descoloração na lesão, em comparação com o controle, indica disfunção sudomotora. Esse mapeamento objetivo é particularmente útil em pacientes nos quais a visualização da reação histamínica é difícil (p. ex., fototipos mais escuros) e em crianças.2

O teste com monofilamento de Semmes‐Weinstein é a avaliação mais útil para detecção e monitoramento da função nervosa periférica na hanseníase. Embora os testes térmicos – especialmente os limiares de detecção de calor – possam revelar anormalidades mais precocemente, os monofilamentos oferecem vantagens práticas ao quantificar os limiares táteis de maneira padronizada e permitir a documentação longitudinal objetiva.65,66

Os testes devem ser realizados no momento do diagnóstico e repetidos periodicamente, particularmente durante o primeiro ano, quando a deterioração neurológica e os episódios reacionais são mais frequentes, mesmo sob poliquimioterapia.67,68

Um conjunto padronizado de cinco monofilamentos é aplicado perpendicularmente até que se dobre, com breve contato, enquanto o paciente – com os olhos fechados – indica a percepção. O menor filamento percebido em cada ponto é registrado. Os seguintes territórios devem ser testados bilateralmente em locais padronizados: nervo ulnar (polpa do quinto dedo e eminência hipotenar), nervo mediano (polpa do polegar e eminência tenar) e nervo cutâneo radial no membro superior; nervo tibial posterior (polpas plantares) e nervo sural (borda lateral do pé) no membro inferior.69

O mapeamento pode revelar padrão irregular ou “em ilhas” – áreas hipoestésicas intercaladas com pontos preservados –, refletindo o envolvimento irregular dos fascículos cutâneos com predileção por áreas mais frias. Isso contrasta com a distribuição simétrica em luva e meia típica da neuropatia diabética e auxilia no diagnóstico diferencial.65,70,71

Para avaliação longitudinal, pequenas, mas consistentes alterações orientam o manejo clínico e permitem a detecção de neuropatia “silenciosa”. A piora clinicamente significante é definida como a necessidade de filamentos mais pesados em dois ou mais pontos dentro do mesmo território previamente estável, ou a ausência recente de percepção de pressões leves em local anteriormente normal; a repetição do teste em curto intervalo é recomendada para confirmar a tendência.66,72

Uma vez confirmada a piora, deve‐se integrar esses achados com o exame neurológico (avaliando o espessamento e a sensibilidade do tronco nervoso correspondente) e, quando indicado, complemente com ultrassonografia para documentar o espessamento e a vascularização intra ou perineural, bem como estudos de condução nervosa para caracterizar padrões desmielinizantes versus axonais.30 Paralelamente, o monitoramento da força voluntária nos músculos‐alvo – interósseos (ulnar) e abdutor curto do polegar (mediano) – uma vez que a perda de força frequentemente acompanha o déficit sensorial e precede a incapacidade.69,73,74

Como ilustrado na figura 7, o mapeamento bilateral e a comparação longitudinal podem documentar piora clinicamente significante – mudanças em direção a filamentos mais espessos em múltiplos pontos e o aparecimento de locais não responsivos –, consistente com neurite progressiva nos nervos ulnar direito e tibial posterior esquerdo.

Figura 7.

Teste com monofilamento de Semmes‐Weinstein: mapeamento bilateral dos limiares táteis nas mãos e nos pés. Cada ponto registra o menor filamento percebido no local testado; as cores seguem a legenda apresentada. A comparação entre a “avaliação anterior” e a “avaliação atual” propicia o reconhecimento de piora clinicamente significante – a necessidade de filamentos mais espessos em ≥ 2 pontos dentro do mesmo território, ou o surgimento de áreas não responsivas –, consistente com neurite progressiva nos nervos ulnar direito e tibial posterior esquerdo.

Os estudos eletrodiagnósticos – que incluem os estudos de condução nervosa (ECN) e a eletromiografia (EMG) com agulha – avaliam especificamente a função do sistema nervoso periférico por meio do registro de potenciais de ação do nervo sensorial (PANS), potenciais de ação muscular compostos (PAMC) e velocidades de condução sensorial e motora ao longo dos nervos periféricos espinais e cranianos.75 Na hanseníase, esses estudos detectam anormalidades aproximadamente 12 semanas antes de se tornarem clinicamente evidentes ou detectáveis pelo teste de monofilamento.65

A NH tipicamente se apresenta como mononeuropatia múltipla assimétrica, exigindo avaliação de múltiplos nervos. Seu curso prolongado e indolente justifica o seguimento planejado de acordo com a fase da doença – inicial, reacional e tardia –, seguindo aproximadamente padrão bifásico. Alterações desmielinizantes surgem precocemente, manifestando‐se como dispersão temporal do PAMC, redução da velocidade de condução e latências prolongadas, particularmente em locais comuns de aprisionamento onde a vulnerabilidade neural é maior. À medida que a doença progride, a inflamação e a fibrose progressivas levam à perda axonal, identificada por reduções progressivas nas amplitudes do PANS e do PAMC.71,76

Durante os episódios reacionais, o padrão eletrodiagnóstico muda: bloqueios de condução agudos, mais frequentes nas reações do tipo 2 (RT2), e dispersão temporal subaguda nas reações do tipo 1 (RT1) – ambos potencialmente reversíveis com terapia imunossupressora (corticosteroides ou agentes como ciclosporina e azatioprina).35 A perda axonal estabelecida tem potencial limitado de recuperação. Esses achados são característicos de neuropatias desmielinizantes inflamatórias, incluindo a síndrome de Guillain‐Barré e a polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC), que devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da NH.77

A EMG de agulha complementa o ECN documentando a desnervação ativa por meio de atividade espontânea anormal (fibrilações e ondas agudas positivas) e caracterizando a reinervação por meio da análise do potencial da unidade motora. Na hanseníase, os músculos inervados pelos nervos mais frequentemente afetados – tibial, fibular comum, ulnar e mediano (em ordem decrescente) – podem apresentar anormalidades agudas não detectadas pelo ECN de rotina. Esses achados corroboram o envolvimento axonal e informam o prognóstico.76,78 A figura 8 ilustra as alterações eletrodiagnósticas características da NH.

Figura 8.

Achados eletrodiagnósticos na neuropatia desmielinizante. (A) Condução motora ulnar bilateral. Esquerda: Nervo ulnar direito normal. Direita: Nervo ulnar esquerdo com bloqueio de condução parcial (redução do PAMC >50% acima do cotovelo, seta amarela). (B) Nervo tibial direito no tornozelo. A1/B1: Nervo plantar medial; C1/D1: Nervo plantar lateral. Dispersão temporal progressiva evidente em B1/D1 (setas vermelhas). Velocidades reduzidas no túnel do tarso (19,3–19,0 m/s, circulado). Bloqueio de condução e dispersão temporal caracterizam a desmielinização segmentar.

O envolvimento sensorial assimétrico é o achado predominante nos laudos eletrodiagnósticos da hanseníase e tipicamente precede as anormalidades motoras. O envolvimento motor exclusivo sem alterações sensoriais sugere diagnósticos alternativos – como doença do neurônio motor, radiculopatias ou miopatias –, embora a hanseníase não possa ser totalmente excluída em contextos epidemiológicos específicos.65 A principal indicação para ECN/EMG é a suspeita de hanseníase neural primária, caracterizada por perda sensorial sem lesões cutâneas; nesse contexto, o teste ajuda a confirmar o envolvimento neural e a distinguir a hanseníase de outras neuropatias.79

A interpretação requer o reconhecimento do padrão assimétrico de mononeuropatia múltipla típico da hanseníase. Esse padrão contrasta com a neuropatia diabética, que evolui com uma distribuição distal‐proximal simétrica; com as síndromes de compressão focal, que se restringem ao local da compressão; e com as neuropatias vasculíticas, que se apresentam agudamente com déficits graves e padrão axonal desde o início. O envolvimento assimétrico de múltiplos nervos, com predominância sensorial e curso desmielinizante insidioso, sugere fortemente hanseníase.71

Na neurite reacional, seja clinicamente manifesta ou silenciosa, estudos seriados a cada 30 a 60 dias podem documentar a deterioração progressiva. As alterações iniciais incluem velocidades de condução reduzidas e latências prolongadas, indicando desmielinização ativa. Com a inflamação persistente, surgem reduções nas amplitudes do PAMC, sinalizando perda axonal secundária e prognóstico menos favorável para a recuperação. O ECN/EMG demonstra superioridade sobre outros métodos ao caracterizar em tempo real essa evolução fisiopatológica da NH.80,81 A figura 9 ilustra um laudo eletrodiagnóstico típico na hanseníase, demonstrando o padrão característico de mononeuropatia múltipla assimétrica.

Figura 9.

Exemplo de laudo eletrodiagnóstico em hanseníase. Nervo ulnar com velocidade de condução motora reduzida (35 m/s; normal >50 m/s) e ausência de resposta sensorial; nervo fibular comum com bloqueio parcial de condução na cabeça da fíbula; nervos mediano e tibial preservados. Padrão compatível com mononeuropatia múltipla assimétrica.

O ECN/EMG avalia principalmente fibras mielinizadas de grande calibre; portanto, apresenta baixa sensibilidade para o envolvimento isolado de fibras de pequeno calibre que afetam a sensação térmica e dolorosa, podendo apresentar resultados normais apesar dos sintomas. Por outro lado, a desmielinização aguda ou subaguda é facilmente detectada na condução motora como latências prolongadas, velocidade reduzida, bloqueio de condução e dispersão temporal.70,73 A condução sensorial tende a ser paralela ao teste com monofilamento de Semmes‐Weinstein (ambos avaliam fibras grandes), embora o teste com monofilamento seja menos sensível do que o ECN/EMG para a detecção precoce de anormalidades.65,69

A ultrassonografia de nervos periféricos é método não invasivo que fornece avaliação morfológica detalhada das estruturas neurais usando transdutores lineares de alta frequência (12–18MHz). O exame oferece medidas objetivas do espessamento do nervo e identifica sinais de atividade inflamatória com Doppler colorido, complementando a avaliação clínica e eletrodiagnóstica na hanseníase.82,83

Os principais achados incluem aumento da área de secção transversal (AST), alterações na textura interna e hipervascularização intra ou perineural. O espessamento do nervo – AST acima dos limites normais – é o achado mais consistente; valores >10 mm2 são considerados anormais para os nervos ulnar e mediano, e >15 mm2 para o nervo fibular comum, embora esses intervalos de referência variem entre as populações.84

A arquitetura fascicular normal – fascículos discretos dentro do tecido conjuntivo – é substituída por ecogenicidade heterogênea, refletindo edema, infiltração celular ou fibrose. Durante episódios reacionais, o Doppler colorido demonstra aumento da vascularização intraneural – observação que se correlaciona com neurite ativa e pode preceder as manifestações clínicas.73,83

A técnica de exame requer varredura bilateral sistemática dos nervos mais frequentemente envolvidos. O nervo ulnar deve ser avaliado com atenção especial ao túnel cubital e ao segmento proximal, onde o espessamento é mais pronunciado. O nervo mediano é examinado no terço médio e distal do antebraço, e o nervo fibular comum na cabeça da fíbula. A avaliação bilateral propicia a identificação de assimetrias, achado característico da mononeuropatia múltipla relacionada à hanseníase.83

A documentação deve incluir medidas transversais da AST, descrição da ecotextura e avaliação Doppler.81 O padrão típico de hanseníase é definido por (i) ≥ 2 nervos espessados que excedem os limites de referência; ou (ii) assimetria entre os lados (ΔAST >2,5 mm2; diferença na AST no mesmo local à direita em comparação com a esquerda) combinada com espessamento focal ao longo do mesmo nervo (diferença >2,5 mm2 entre os locais proximal e distal). Em uma série multicêntrica brasileira, esses critérios apresentaram sensibilidade de ∼76% e especificidade de ∼88%.85 A figura 10 demonstra achados ultrassonográficos típicos na hanseníase.

Figura 10.

Ultrassonografia do nervo ulnar (plano transversal ao cotovelo). (A) A imagem em modo B revela espessamento acentuado com perímetro de 3,52cm e área de aproximadamente 0,91 cm2 (≈91 mm2); para referência, o normal é de aproximadamente 0,10 cm2 (≈10 mm2). Observe o espessamento epineural e halo hiperecoico em forma de crescente (seta). (B) O Doppler colorido no mesmo nível mostra três focos de fluxo peri/intraneural (círculos 1 a 3) dentro da área Doppler, compatíveis com neurite inflamatória.

A ultrassonografia oferece vantagens significantes em relação à palpação clínica para detectar o espessamento dos nervos. O coeficiente kappa, que mede a concordância entre os métodos [variando de 0 (nenhuma concordância) a 1 (concordância perfeita)], é de apenas 0,30 entre a palpação e a ultrassonografia, indicando baixa concordância. Isso demonstra que muitos nervos considerados espessados na ultrassonografia não são detectados pela palpação e, inversamente, nervos considerados espessados na palpação podem apresentar medidas normais na ultrassonografia.82

No seguimento pós‐tratamento, podem ocorrer alterações paradoxais. Alguns pacientes apresentam aumento do espessamento dos nervos apesar da poliquimioterapia adequada, enquanto outros apresentam reduções. O aumento pode representar RT1 em evolução, que requer corticosteroides, ou simplesmente refletir atividade inflamatória residual sem significância clínica. Por outro lado, a redução não indica necessariamente melhora e pode representar atrofia secundária a danos axonais irreversíveis. Essa aparente contradição reforça que os achados ultrassonográficos isoladamente são insuficientes – a imagem deve sempre ser correlacionada com manifestações clínicas, como dor nos nervos e piora da função sensorial ou motora.83 A figura 11 fornece um exemplo de laudo ultrassonográfico típico de nervo ulnar espessado pela hanseníase.

Figura 11.

Exemplo de laudo ultrassonográfico em hanseníase. Espessamento focal do nervo ulnar direito no túnel cubital (área de secção transversal [AST] de 18,2 mm2; normal <10 mm2), com perda do padrão fascicular, ecogenicidade heterogênea e aumento do fluxo intraneural ao Doppler colorido – achados indicativos de neurite ativa. Observa‐se também espessamento do nervo fibular comum direito (AST de 22,5 mm2) com alteração ecotextural focal. A comparação com o lado contralateral revela assimetria acentuada. Esses achados são compatíveis com padrão de mononeuropatia múltipla assimétrica associada à hanseníase.

Comparada com ECN/EMG, a ultrassonografia apresenta maior sensibilidade (97,4% vs. 78,9%), porém menor especificidade (69,4% vs. 93,5%).86 Para o seguimento pós‐tratamento, esses dados são relevantes, uma vez que as anormalidades neurofisiológicas detectadas por ECN/EMG são geralmente mais específicas do que as alterações morfológicas observadas na ultrassonografia.

Ao planejar a biopsia do nervo, a ultrassonografia identifica segmentos com maior espessamento e hipervascularização, guiando a biopsia para regiões com maior probabilidade de anormalidades diagnósticas. O método também auxilia na diferenciação de neuropatias compressivas, que apresentam espessamento focal confinado ao local anatômico da compressão, em contraste com o padrão mais amplo e assimétrico típico da hanseníase.82,87

No entanto, o espessamento do nervo não é específico da hanseníase. Além dos aprisionamentos focais em locais comuns (túnel do carpo, túnel cubital), diversas condições podem apresentar espessamento e hipervascularização dos nervos – neuropatias hereditárias como a doença de Charcot‐Marie‐Tooth, neuropatia hereditária com predisposição a paralisias por pressão (HNPP) e polineuropatia amiloide familiar; neuropatias inflamatórias, incluindo a síndrome de Guillain‐Barré e a neuropatia motora multifocal (e a neuropatia sensitivo‐motora multifocal); bem como neurofibromatose e tumores da bainha nervosa.88 A variabilidade nos valores de referência entre populações e a ausência de padronização universal também limitam a interpretação.83 Os achados devem, portanto, ser interpretados à luz da prevalência regional dessas condições, evitando o diagnóstico precipitado de hanseníase.

A interpretação adequada de exames complementares é essencial na avaliação de pacientes que apresentam piora durante ou após o tratamento da hanseníase. Três condições frequentemente se sobrepõem clinicamente por compartilharem manifestações semelhantes: o aparecimento de novas lesões, a piora de lesões preexistentes ou a progressão do comprometimento neural. A falha terapêutica manifesta‐se como persistência ou progressão das lesões apesar do tratamento regular, com persistência de bacilos viáveis. Os episódios reacionais tardios caracterizam‐se pelo reaparecimento súbito de lesões antigas ou pelo surgimento de novas, sem multiplicação bacilar. A recidiva apresenta‐se com o reaparecimento gradual de lesões típicas da hanseníase após período de cura, indicando renovada multiplicação bacteriana.2,89–91O intervalo desde a conclusão do tratamento é elemento orientador fundamental para o diagnóstico diferencial. A falha terapêutica manifesta‐se durante o tratamento ativo, antes do término da poliquimioterapia. As reações tardias ocorrem predominantemente nos primeiros três anos após a conclusão do tratamento, período em que os fenômenos imunológicos permanecem frequentes. Após três a cinco anos, a probabilidade de recidiva aumenta progressivamente, refletindo o tempo necessário para a renovada multiplicação bacilar. Embora não seja absoluta, essa distinção temporal orienta a investigação laboratorial subsequente.2,23

Em casos multibacilares, a microscopia de raspado cutâneo fornece parâmetros úteis para a diferenciação. Na falha terapêutica, os bacilos uniformemente corados persistem apesar do tratamento em curso, com IB que permanece inalterado ou diminui insuficientemente. Os episódios reacionais mostram IB estável ou com declínio esperado (≈1 log/ano), com apenas formas fragmentadas ou granulares. Na recidiva, há aumento no IB de ≥ 2 pontos em comparação com o IB na conclusão do tratamento em qualquer local, com a presença de bacilos sólidos uniformemente corados. Em casos paucibacilares com baciloscopia negativa, é necessária a correlação com outros parâmetros.2,92

A histopatologia agrega valor diagnóstico significante. Quando há suspeita de falha terapêutica, o índice bacilar histológico (IBH) ≥ 3+apresentou sensibilidade de 73% e especificidade de 78% para discriminação. A presença de granulomas espumosos aumenta a probabilidade de falha terapêutica em 7,36 vezes, e o infiltrado neural/perineural persistente, juntamente com IBH elevado, reforça ainda mais essa suspeita. Episódios reacionais do tipo 1 mostram intensificação da resposta granulomatosa com edema intersticial e aumento de células epitelioides e gigantes, mas sem aumento da carga bacilar. Na recidiva, o padrão característico inclui o reaparecimento de macrófagos espumosos com bacilos viáveis e reconstituição da zona de grenz.2,4,18

A PCR fornece informações semiquantitativas através do Ct, inversamente proporcional à carga bacilar. Valores de Ct <25 sugerem alta carga (formas multibacilares ativas), 25 a 35 carga moderada e >35 baixa carga ou fragmentos residuais. Em caso de falha terapêutica, a PCR permanece persistentemente positiva com valores de Ct baixos, refletindo a manutenção da carga bacilar apesar do tratamento. Episódios reacionais mostram Ct alto ou indetectável, consistente com apenas fragmentos bacilares. Em caso de recidiva, a PCR é positiva com Ct baixo em associação com bacilos sólidos e IB crescente. Em casos paucibacilares com baciloscopia negativa, PCR positiva após três anos do término do tratamento, especialmente com Ct baixo, aponta para recidiva.40,41

A sorologia anti‐PGL‐1 tem valor complementar, mas limitações importantes. Os títulos diminuem em aproximadamente 50% ao ano durante e após o tratamento adequado.92 Títulos persistentemente altos ou crescentes após poliquimioterapia sugerem falha terapêutica ou recidiva. Um índice ELISA ≥ 3,95 mostra 79% de sensibilidade, mas apenas 59% de especificidade para falha terapêutica.92 A sorologia isoladamente não determina o tratamento, pois os anticorpos podem persistir por anos após a eliminação eficaz dos bacilos.93

A abordagem integrada maximiza a precisão diagnóstica. A combinação de IBH ≥ 3+, anti‐PGL‐1 ≥ 3,95 e PCR positivo com infiltrado neural/perineural fornece valor preditivo de 95% para falha terapêutica.4 A análise conjunta deve considerar: tempo desde a conclusão do tratamento; trajetória do IB em relação ao valor basal; morfologia bacilar (sólida vs. fragmentada); padrão histopatológico (granulomas espumosos, infiltrado neural); valor de Ct da PCR; e tendências nos títulos sorológicos.40,41,92

Quando há suspeita ou confirmação de falha terapêutica, o teste de resistência a medicamentos é obrigatório. Os ensaios de PCR direcionados podem identificar mutações em folP1 (dapsona), rpoB (rifampicina) e gyrA (fluoroquinolonas), propiciando o tratamento individualizado. Para testes moleculares confiáveis, amostras de casos com IB ≥ 2+apresentam sensibilidade de ∼90%, enquanto valores de IB mais baixos reduzem a sensibilidade para ∼20% a 40%.94 A vigilância brasileira mostra baixa prevalência geral de resistência molecular (∼1,4%), em grande parte confinada à recidiva ou suspeita de falha do tratamento, o que justifica o foco dos testes nesses cenários.95

Essa estrutura integrada possibilita a distinção confiável entre falha terapêutica decorrente da resistência a medicamentos, reação tardia e recidiva, fundamentando decisões terapêuticas apropriadas para cada cenário clínico específico. A tabela 1 resume os principais parâmetros laboratoriais para distinguir reação tardia de recidiva – as duas situações que mais comumente geram incerteza diagnóstica durante o seguimento pós‐tratamento.