Penfigoide bolhoso (PB) é a doença bolhosa autoimune mais comum. Os corticosteroides tópicos de alta potência são aceitos como tratamento de primeira linha para PB1,2. Entretanto, em virtude da natureza crônica da doença, que muitas vezes é caracterizada por múltiplas recidivas, ou em casos moderados a graves/extensos, quando as terapias tópicas podem ser insuficientes, o tratamento sistêmico geralmente é necessário para alcançar o controle da doença. Os esteroides sistêmicos são normalmente prescritos após a falha das estratégias tópicas1,2 e são considerados tratamento de segunda linha de acordo com a maioria das diretrizes para PB (doses de 0,5 a 1mg/kg/dia de prednisona)1,2. Estima‐se que os esteroides sistêmicos sejam usados em 70% a 80% dos pacientes com PB3.

No entanto, seu uso tem sido classicamente associado a maior mortalidade e a risco aumentado de efeitos colaterais, particularmente em pacientes idosos, que representam a maioria dos casos de PB3,4. O objetivo deste estudo foi analisar o manejo do PB no contexto analisado, com foco específico nos desfechos de pacientes tratados com corticosteroides sistêmicos.

Foi realizado estudo observacional retrospectivo, incluindo todos os pacientes diagnosticados com PB atendidos no presente departamento entre o ano 2000 e o primeiro semestre de 2020. O diagnóstico de PB foi estabelecido com base nos critérios diagnósticos atualizados1. Todos os casos incluídos apresentavam, pelo menos, três dos quatro critérios: clínico, histopatológico, sorológico (incluindo imunofluorescência indireta [IFI] e/ou ensaio imunoenzimático [ELISA] e imunofluorescência direta [IFD]). As características epidemiológicas (incluindo comorbidades presentes no momento do diagnóstico do PB – doenças neurológicas, neoplásicas e diabetes mellitus tipo 2), clínicas, imunológicas, histopatológicas e terapêuticas de todos os pacientes foram registradas, incluindo dose, duração, linhas de tratamento, tratamento definitivo, necessidade de hospitalização e quaisquer eventos adversos, se presentes.

Os anticorpos IgG anti‐BP180 detectados foram direcionados contra o domínio não colagenoso 16A (NC16A) pelo ensaio ELISA BP180‐NC16A.

Ele foi incluído em kit ELISA disponível comercialmente, que inclui a detecção de autoanticorpos IgG contra desmogleína 1, desmogleína 3, BP180 e colágeno tipo VII. A detecção de autoanticorpos BP180 de comprimento total não foi realizada.

As variáveis categóricas foram expressas como número total com porcentagens, e as variáveis contínuas foram expressas como médias, com desvio padrão em distribuições simétricas ou medianas e intervalos interquartis em variáveis assimétricas. Dados demográficos, clínicos, características histopatológicas e sorológicas foram comparadas entre os grupos de pacientes falecidos e não falecidos, utilizando o teste do Qui‐quadrado (ou o teste exato de Fisher, quando necessário) ou o teste t de Student (ou o teste U de Mann‐Whitney/teste W de Wilcoxon, quando necessário). O teste F bilateral foi utilizado para o teste de igualdade de variâncias. A análise estatística foi realizada com o Stata (versão 16, Statacorp, College Station, Texas, EUA).

Foram incluídos 257 pacientes; 154 eram do sexo masculino (59,9%), com idade média global (±DP) ao diagnóstico de 80,5 anos (±10,4). Em relação às comorbidades, diabetes mellitus tipo 2 estava presente em 106 casos (41,2%), e doenças neurológicas e oncológicas em 102 (39,7%) e 47 (18,3%) pacientes, respectivamente.

O PB foi classificado em quatro grupos, dependendo da área de superfície corporal (ASC) afetada: generalizado (> 50% ASC) em 81 pacientes (31,5%); tronco e extremidades (< 50%, afetando extremidades e tronco) em 122 (47,5%), tronco (< 50%, afetando apenas o tronco) em 13 (5,1%), extremidades (< 50%, afetando apenas as extremidades) em 39 (15,2%) e “outros” (quando não correspondiam aos critérios anteriores) em dois casos (0,8%). Envolvimento do couro cabeludo e das mucosas estava presente em 22 e 16 pacientes, respectivamente. Em virtude da informação incompleta nos prontuários clínicos, não foi possível avaliar a presença de fenótipos inflamatórios versus não inflamatórios ou calcular quaisquer escores de gravidade da doença (BPDAI ou IGA).

Todas as biópsias de pele mostraram bolha subepidérmica com infiltrado inflamatório eosinofílico e, exceto em 11 pacientes (4,3%), a IFD revelou padrões de imunofluorescência compatíveis com PB. Em termos de sorologia, os anticorpos anti‐BP180 foram positivos (> 20 U/mL) em todos os casos em que esses autoanticorpos foram testados (170 pacientes; 66,1%); a concentração média (±DP) foi de 49,13 (±53,63).

Dos 257 pacientes com PB estudados, todos receberam tratamento tópico; 41 (16%) alcançaram remissão completa após o uso de corticosteroides tópicos de alta/muito alta potência como tratamento de primeira linha. Corticosteroides sistêmicos foram prescritos em 209 casos. Em 125 pacientes (48,6%) da coorte do estudo, os corticosteroides sistêmicos (com ou sem tratamento tópico) foram o tratamento definitivo.

No entanto, 91 pacientes necessitaram de intervenções adicionais para controlar a doença. Em 234 casos (92,3%), a remissão foi alcançada com três ou menos linhas de tratamento. Entre aqueles que receberam tratamento com esteroides sistêmicos, em 85,1% dos casos foram prescritas doses inferiores a 0,5mg/kg/dia (0,3–0,4mg/kg/dia). A duração média do tratamento com esteroides foi de 6,33 (±1,77 DP) meses (tabela 1). Nenhum dos pacientes foi tratado com plasmaférese, imunoglobulina intravenosa ou pulsoterapia com esteroides.

Ao final do período do estudo, 155 casos de PB haviam falecido. Não houve diferenças significantes em termos de idade, sexo, comorbidades neoplásicas ou ASC entre os pacientes falecidos e os não falecidos (tabela 2).

No entanto, as comorbidades neurológicas foram significantemente mais comuns no grupo de pacientes com PB que faleceram (50,3% vs. 23,5%, p=0,000; tabela 2). Nenhuma doença neurológica específica, incluindo demência vascular, foi mais prevalente no grupo de falecidos.

Embora não tenham sido encontradas diferenças na taxa de detecção de autoanticorpos anti‐BP180, a concentração desses anticorpos foi maior no grupo de pacientes que faleceram ao final do estudo (p=0,050; tabela 2).

Em relação aos desfechos terapêuticos, não houve diferenças significantes no tratamento definitivo, nas doses de esteroides, nas doses cumulativas de esteroides ou na necessidade de hospitalização (tabela 2).

Além disso, doses mais elevadas de esteroides (> 0,5mg/kg/dia) não foram associadas a pior prognóstico em termos de tempo de sobrevida (do diagnóstico de PB ao óbito) em comparação com doses mais baixas (mediana de sobrevida: cinco anos [IC 95% 3,43–6,58] para doses mais elevadas vs. seis anos [IC 95% 4,04–7,96] para doses mais baixas). O tempo médio de sobrevida para outros tratamentos sistêmicos diferentes de corticosteroides sistêmicos foi de cinco anos (IC 95% 3,02–6,98). Não foram observados eventos adversos diretamente relacionados a esteroides sistêmicos.

Tradicionalmente, os corticosteroides sistêmicos têm sido associados a maior mortalidade e aumento dos efeitos colaterais, especialmente quando empregados em altas doses (1mg/kg/dia)5,6. Em geral, recomenda‐se que seu uso seja limitado a pacientes mais jovens, com escores elevados de BPDAI e altas concentrações de anticorpos antiBP180 NC16A4–6. Doses mais baixas (0,1–0,2mg/kg) também foram associadas a maior risco de recidiva3,4.

No entanto, em concordância com os presentes achados, vários estudos não relataram aumento na mortalidade em pacientes tratados com esteroides sistêmicos3,4,7,8. Ao investigar se o início precoce da terapia poupadora de corticosteroides em pacientes com PB resultou em melhores desfechos do que o início tardio ou a ausência de terapia poupadora, a taxa de complicações e a mortalidade em um ano não diferiram significantemente entre as estratégias terapêuticas7.

Além disso, a mortalidade em pacientes com PB tem sido associada a idades mais avançadas, presença de multimorbidade, maior concentração de anticorpos anti‐BP180 e anti‐BP230, maior atividade da doença e níveis mais elevados de inflamação sistêmica3,8–10.

Em conclusão, os corticosteroides sistêmicos, apesar de sua associação clássica com aumento da mortalidade, podem não necessariamente elevar esse risco. Doses inferiores a 0,5mg/kg/dia de prednisona parecem suficientes para controlar as lesões cutâneas em número significante de pacientes, minimizando a morbidade em pacientes com PB. A idade avançada da maioria dos pacientes com PB complica os esforços para melhorar a qualidade de vida e prevenir recorrências quando medicamentos imunossupressores são necessários. Embora o tratamento deva sempre equilibrar benefícios e riscos, os pacientes com PB devem ser tratados adequadamente e a terapêutica deve ser adaptada à gravidade da doença, a fim de reduzir a inflamação sistêmica e evitar desfechos desfavoráveis.