O pênfigo constitui um grupo de doenças cutâneas bolhosas autoimunes, caracterizadas por autoanticorpos direcionados contra as proteínas de superfície dos queratinócitos.1,2 O pênfigo vulgar (PV) e o pênfigo foliáceo (PF) são os dois subtipos principais de pênfigo e apresentam diferenças clínicas, histopatológicas e imunopatológicas.2,3 O PF é muito raro em todo o mundo, exceto nas poucas regiões onde apresenta uma forma endêmica.4–6 Ambas as variantes de PF são caracterizadas por bolhas superficiais e frágeis que são vistas na avaliação histopatológica como acantólise subcórnea.7 Esse padrão superficial às vezes causa uma impressão errada de que é uma doença menos grave com um curso facilmente controlável; entretanto, foi demonstrado que vários fatores pessoais e exógenos desencadeiam mecanismos imunológicos que causam múltiplas recidivas em pacientes suscetíveis com PF.8,9 A radiação ultravioleta (UV) é um dos fatores de risco frequentemente investigados, e foi relatado que ela induz ou exacerba algumas doenças bolhosas autoimunes, incluindo PF, PV, dermatose por IgA linear e penfigoide bolhoso.10–16

Os padrões de agrupamento sazonal em muitas doenças dermatológicas e não dermatológicas, incluindo PV, foram relatados anteriormente.17–21 Como o PF não endêmico é muito raro, pesquisas demográficas ou outras pesquisas em séries específicas de PF de países não endêmicos são limitadas na literatura; no entanto, acreditamos que os fatores desencadeantes evitáveis e os padrões sazonais de recidivas precisam de atenção nesta doença. Neste estudo, objetivamos determinar as características demográficas e clínicas do PF em uma grande série de pacientes de um país não endêmico, bem como investigar os possíveis fatores pessoais e exógenos para recidivas e variações sazonais no curso da doença.

Um total de 68 pacientes com PF (35 do sexo masculino, 33 do sexo feminino) foram incluídos no estudo. A média de idade no diagnóstico foi de 45,7 ± 14,5 anos (mediana=44; variação, 20‐75 anos), sem diferença significativa entre homens (47,8 ± 14,3 anos) e mulheres (43,5 ± 14,5 anos). A duração média dos sintomas antes do diagnóstico foi de 1,7 ± 2,7 meses (mediana=1; variação, 0,3‐18 meses). A distribuição das lesões foi a seguinte: lesões faciais em 27 pacientes, lesões no tronco em 57 pacientes, lesões nos membros em 46 pacientes e lesões no couro cabeludo em 33 pacientes. Enquanto quatro pacientes tiveram lesões localizadas, outros apresentaram lesões em várias partes do corpo. Dezoito pacientes (26,5%) eram tabagistas e 22 (32,4%) tinham pelo menos uma comorbidade (diabetes mellitus em nove pacientes, hipertensão em oito pacientes, hipotireoidismo em três e depressão em dois pacientes). Quando as profissões dos pacientes foram agrupadas, os trabalhadores (n=10), os professores (n=7) e as donas de casa (n=24) lideraram. As características gerais dos pacientes estão resumidas na tabela 1. O número de pacientes com diagnóstico de PV nos anos do estudo foi de 408 (dados não publicados), e a proporção PV/PF foi igual a 6. A quantidade de episódios iniciais da doença (de acordo com as lesões iniciais) foi maior em abril (n=12) e menor em fevereiro (n=1) (fig. 1A). O número total de episódios iniciais foi maior na primavera‐verão (n=45) em relação ao outono‐inverno (n=23) (χ2=7,118, p=0,008) (tabela 2).

Figura 1.

A, Distribuição mensal dos episódios iniciais (χ2 = 20,67, p = 0,037). B, Distribuição mensal do subgrupo das recidivas (sem causas identificadas; χ2 = 13,96, p = 0,235).

(0,23MB).

O período médio de seguimento foi calculado como 5,1 ± 3,1 anos (mediana=5; variação, 1‐15 anos) em 57 pacientes com pelo menos um ano de seguimento. Nesses pacientes, corticosteroides sistêmicos foram utilizados como agente terapêutico inicial e pelo menos um agente de terapia adjuvante (azatioprina, ácido micofenólico, dapsona, rituximabe e imunoglobulina intravenosa) foi iniciado em 35 deles durante o seguimento. Vinte e quatro pacientes experimentaram pelo menos um efeito adverso, incluindo diabetes mellitus (n=10), hipertensão (n=7), osteoporose (n=9), catarata (n=7), insuficiência renal aguda (n = 1), pneumonia (n = 1), abscesso (n = 2), anemia (n = 1), pancitopenia (n = 1) e metemoglobinemia (n = 1) durante o tratamento.

Quarenta e dois pacientes (24 homens, 18 mulheres) apresentaram recidiva pelo menos uma vez durante o seguimento e 29 deles tiveram recidivas múltiplas (duas vezes em 11 pacientes; três vezes ou mais em 18 pacientes). No total, 117 recidivas ocorreram em nossa série. A dose média sistêmica de corticosteroide utilizada no momento das recidivas foi calculada como 8,65 ± 10,55mg (variação, 4‐30mg). A dose diária mais comum no momento das recidivas foi de 4mg (n = 23). Em 21 das recidivas, os pacientes não estavam recebendo nenhum corticosteroide sistêmico. Apenas cinco pacientes apresentaram recidiva enquanto recebiam um agente de terapia adjuvante. Não foram observadas diferenças significativas quanto ao sexo dos pacientes, tabagismo, distribuição das lesões e existência de comorbidades entre pacientes com recidiva e sem recidiva (tabela 3). Embora a média de idade no diagnóstico e atraso antes do diagnóstico tenha sido maior no grupo com recidiva (média de idade, 46,1 ± 14,4 vs. 44,1 ± 14,6 anos; atraso antes do diagnóstico, 2 ± 3,5 vs. 1,4 ± 1,1 meses), as diferenças não foram estatisticamente significativas (tabela 3). A taxa de uso de agentes de terapia adjuvante foi maior em pacientes com recidiva em comparação com os pacientes sem recidiva, com significância estatística (OR = 4,462; IC95% 1,269‐15,684; p = 0,020) (tabela 3). O número de recidivas foi maior em maio (n = 17) e menor em fevereiro (n = 6). O número total de recidivas foi maior na primavera‐verão (n = 66) em relação ao outono‐inverno (n = 51; não significativo; tabela 2). Os fatores desencadeantes das 45 recidivas puderam ser identificados da seguinte maneira: infecções do trato respiratório (n = 18), uso indevido de medicamentos do tratamento (n = 11), estresse (cirurgia, lesão acidental ou trauma psicológico; n = 9), jejum (n = 3) e outras infecções (n = 4). O número total de recidivas observadas sem causas identificadas foi de 72, sendo o maior número em maio (n = 12) e o menor em fevereiro (n = 2) (fig. 1B). O número total dessas recidivas foi maior na primavera‐verão (n = 48) em comparação ao outono‐inverno (n = 24), com significância estatística (χ2 = 8, p = 0,005) (tabela 2).

A série apresentada de pacientes com PF não endêmico é a maior da Turquia e uma das maiores do mundo (tabela 4). As características demográficas, incluindo a média de idade no momento do diagnóstico (45,7 ± 14,5 anos), a proporção entre os sexos masculino e feminino (1,1) e entre os subtipos de PV e PF (6) foram geralmente consistentes com a literatura atual (tabela 4).19,20,22–36 Descobrimos em nossa série que o início do PF foi mais comum na primavera‐verão em comparação ao outono‐inverno, com significância estatística; entretanto, os dados de quaisquer fatores desencadeantes detectados nos episódios iniciais não estavam disponíveis em nossos registros. Embora o inverno tenha sido relatado como a época com o maior número de episódios iniciais da doença em um grupo de 223 pacientes com pênfigo (incluindo 20 pacientes com PF) em um estudo, foi relatado que a primavera‐verão produziu o maior número em um grupo de 74 pacientes com pênfigo (incluindo 15 pacientes com PF) em outro estudo.19,20 Em um terceiro estudo, o início foi mais comum na primavera‐verão em 222 pacientes com PV, mas a diferença não foi estatisticamente significativa.21

Embora o PF seja conhecido como uma doença mais branda em comparação ao PV, a recidiva não é um risco a ser ignorado. Quarenta e dois pacientes (74%) de nossa série apresentaram recidiva pelo menos uma vez e 29 pacientes (51%) tiveram recidiva mais de uma vez. Cada recidiva exigiu aumento da dose de corticosteroide sistêmico e/ou nova intervenção com agente adjuvante. Não foram observadas diferenças significativas em termos de sexo dos pacientes, idade no diagnóstico, tabagismo, tempo de atraso antes do diagnóstico, distribuição das lesões e presença de comorbidades em pacientes com recidiva e sem recidiva. Embora a taxa de uso dos agentes de terapia adjuvante tenha sido maior no grupo com recidiva, com significância estatística (OR = 4,462; IC95% 1,269‐15,684; p = 0,020), nenhum comentário adicional sobre a relação entre terapias adjuvantes e recidivas pode ser feito devido à falta de dados sobre a gravidade da doença em nosso estudo.

Quando a distribuição sazonal de todas as recidivas (n = 117) foi analisada, observou‐se que o número de recidivas atingiu seu pico na primavera‐verão, mas sem significância estatística. A radiação UV da exposição à luz solar já mostrou induzir ou agravar várias doenças bolhosas autoimunes, como PV, PF, dermatose por IgA linear e penfigoide bolhoso em estudos anteriores.10,16 Foi relatado que a exposição controlada à UVB pode causar acantólise na pele intacta de pacientes com PV e PF, enquanto esse efeito foi negativo na pele dos pacientes controle.14 Esses dados levantam a hipótese de que uma variação sazonal mediada por radiação UV pode existir no curso de doenças bolhosas.21 Entretanto, a radiação UV não é um fator fácil de detectar em recidivas e não é uma causa anotada em nossos registros. Houve fatores desencadeantes comuns em nossos pacientes, como infecções, uso indevido de medicamentos e jejum. As infecções, particularmente as do trato respiratório, são fatores desencadeantes fáceis de detectar através da anamnese, exame físico e exames laboratoriais e são mais comuns no outono‐inverno; entretanto, foram detectadas em menos da metade das recidivas em nosso estudo. Para determinar o papel da radiação UV como um gatilho oculto, foram analisadas 72 recidivas para as quais não foi possível detectar um fator desencadeante, que apresentaram uma variação sazonal significativa, sendo mais comuns na primavera‐verão. O único outro estudo encontrado na literatura que investigou a variação sazonal nas recidivas de pênfigo foi realizado em um grupo de pacientes com PV (tabela 5).14 Ao contrário do estudo apresentado, a primeira e a segunda recidivas experimentadas pelos pacientes foram estudadas em grupos diferentes. Embora o verão tenha se classificado em primeiro lugar na recidiva inicial e na subsequente, a diferença não foi estatisticamente significante. Com base em nossa experiência da prática diária, a influência da radiação UV pode ser mais forte em pacientes com PF do que em pacientes com PV; entretanto, nenhum estudo comparativo foi encontrado na literatura para os subtipos de pênfigo. Para apoiar essa ideia, estudos em grandes séries de pacientes com PF e PV são necessários.

A principal limitação do estudo foi seu desenho retrospectivo.

O PF não endêmico é uma doença muito rara, com curso clínico que pode apresentar com recidivas e o manejo das recidivas nem sempre é fácil, em decorrência de fatores desencadeantes ocultos. Nossos registros mostraram que os fatores desencadeantes não puderam ser identificados em mais da metade das recidivas em nossa série. O subgrupo de recidivas que ocorreram com desencadeantes ocultos, bem como o aparecimento inicial da doença, mostrou uma variação sazonal significativa com um pico na primavera‐verão; entretanto, a variável sazonal não justificou o conjunto total de recidivas em nossa série. Embora a variação sazonal apresentada possa ter sido causada por uma combinação de fatores, acreditamos que a radiação ultravioleta deve ser considerada um importante fator desencadeante do pico nas estações primavera‐verão, principalmente na Turquia. Embora a taxa de mortalidade do pênfigo é baixa por causa do tratamento com corticosteroides sistêmicos e outros agentes terapêuticos das últimas décadas, é fundamental compreender os fatores preventivos das recidivas devido ao número notável de morbidades associadas à terapia.37 É aconselhável que os médicos enfatizem a importância da proteção contra os raios ultravioleta para os pacientes em regiões geográficas como na Turquia, onde as estações da primavera‐verão são caracterizadas por intensa radiação UV. Além disso, esse fator deve ser levado em consideração nos planos de tratamento durante a transição para a primavera‐verão.

Este estudo foi realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque. A aprovação foi concedida pelo Comitê de Ética da İstanbul University (20.10.2016/363903).

Nenhum.

Sıla Kılıç Sayar: Conceitualização; análise dos dados; análise formal; investigação; metodologia; software; supervisão; visualização; elaboração e redação; redação e edição.

Rıfkiye Küçükoğlu: Conceitualização; análise dos dados; análise formal; investigação; metodologia; software; supervisão; visualização; elaboração e redação; redação e edição.

Nenhum.