O termo “medicina de precisão” refere‐se ao conceito de adaptar o tratamento e a prevenção de doenças considerando os diferentes fatores genéticos, ambientais ou de estilo de vida específicos para grupos de pessoas.10 Atualmente, a medicina de precisão usa as informações genéticas e moleculares de um grupo de pacientes para desenvolver medicamentos ou tratamentos específicos e otimizados; seu objetivo principal é garantir que cada medicamento ou tratamento seja o mais adequado para tratar um indivíduo, focando também na redução de efeitos colaterais e maior eficácia.11

Os avanços em novas tecnologias nas áreas de biologia molecular e estrutural, também conhecidas como ômicas, desempenharão papel fundamental na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos dessa doença e podem desenvolver estratégias preventivas e tratamentos personalizados.1,12 A medicina de precisão se concentra principalmente nas informações genéticas humanas. A genética envolve o estudo dos genes, seus efeitos e sua relação com a herança. Dentro dessas áreas estão as ciências “ômicas”, que incluem: genômica, transcriptômica, proteômica, metabolômica, glicômica, lipidômica, epigenômica, metalômica, metagenômica, entre outras11,13 (tabela 2). Para o estudo dessas ômicas e medição de biomarcadores, existem diferentes técnicas de abordagens imunológicas translacionais para medir biomarcadores em condições inflamatórias da pele, como emprego de fita adesiva, adesivo de biomarcador dérmico com microagulhas, perfil molecular de curetagem epidérmica, coloração de hibridização in situ de RNA, sequenciamento de RNA de célula única,14 bolhas de sucção15 e microdiálise da pele16 (tabela 3).

A medicina de precisão reconhece a importância de fatores individuais, como genética, histórico médico e o ambiente do paciente no desenvolvimento e tratamento da DA. Abordagens personalizadas podem incluir a seleção de tratamentos específicos com base em perfis genéticos, identificação e prevenção de gatilhos ambientais e monitoramento regular das respostas ao tratamento usando biomarcadores específicos. A implementação de estratégias personalizadas pode melhorar significantemente a eficácia e a tolerabilidade do tratamento, bem como reduzir o risco de efeitos colaterais indesejados.

Como mencionado, a genética desempenha papel fundamental na etiopatogenia da DA. O primeiro estudo de ligação genética, que comparou a herança de marcadores genéticos com a presença de característica clínica para identificar genes de risco para DA, identificou um importante locus de suscetibilidade no cromossomo 3q21.17 Além disso, o gene FLG, que codifica a filagrina, é um dos genes mais conhecidos associados à suscetibilidade e gravidade da DA.18 Associação semelhante foi encontrada com outra mutação na serina protease SPINK5. 19,20 Estudos conduzidos em populações asiáticas identificaram associação entre o gene SPINK5, que codifica um inibidor de serina protease envolvido na manutenção da barreira da pele, e a suscetibilidade à DA.21

Nos últimos anos, vários fatores de risco genéticos relacionados à DA foram identificados, incluindo ADAM33, RETN, TGFB1, CD207, TSLP, IL‐13, IL‐4, IL‐31, IL6R, STAT3, KIF3A e HLA‐DBQ1, entre outros13,22–27 (tabela 4). Os fatores de risco genéticos para DA foram identificados por meio de estudos de ligação genética, abordagens de genes candidatos, estudos de associação de todo o genoma (GWAS, do inglês genome‐wide association studies) e, mais recentemente, tecnologias de sequenciamento de próxima geração (NGS, do inglês next‐generation sequencing), que contribuíram para melhor compreensão da base de risco genético da DA.1

GWAS é uma abordagem estatística que compara a frequência alélica de milhões de variantes genéticas entre pacientes e indivíduos saudáveis para identificar loci associados a características clínicas.28 Esses estudos identificaram mais de 40 genes associados ao risco de DA, incluindo o gene FLG e loci de risco como SERPINB7, DSC1 e ITGB8, entre outros.1 Em estudos de associação de fenótipo amplo, a variante de perda de função de FLG está associada a diferentes fenótipos clínicos de DA, como asma, rinite alérgica e alergia alimentar.29 A variação genética nos genes MMPADAM33 e no receptor de monócitos CD14 também foi associada à bronquite alérgica e à asma, respectivamente.30

O sequenciamento de exoma total (WES, do inglês whole exome sequencing) permite a identificação de variação genética em regiões exômicas, permitindo a caracterização de fatores genéticos subjacentes à DA.1 Variantes raras em FLG e outros genes como GTF2H5, EVPL ou NLRP1 foram identificadas em populações africanas.31 Outro estudo identificou uma mutação em CARD11 que gera alterações celulares potencialmente corrigíveis que levam à DA.32

Entre os novos avanços em estudos genéticos, surgiram os escores de risco poligênico (PRS, do inglês polygenic risk scores). Esses escores estão sendo usados para identificar pacientes em risco de desenvolver DA e que têm maior probabilidade de se beneficiar de intervenção terapêutica precoce. O PRS é medida quantitativa que estima a carga de risco genético de um indivíduo para desenvolver doença específica, calculada pela agregação do risco conferido por múltiplas variantes de pequeno efeito distribuídas por todo o genoma.1

Recentemente, o desenvolvimento de ferramentas de diagnóstico não invasivas para DA e psoríase ajudou em diferentes condições e orientou terapias eficazes. Além disso, os pacientes frequentemente sentem frustração pelas abordagens de tratamento de tentativa e erro, que atrasam o controle da doença e afetam a qualidade de vida. Duas empresas, Mindera Health e Castle Biosciences, são pioneiras em tecnologias não invasivas para enfrentar esses desafios.33A Mindera Health desenvolveu o adesivo dérmico Mind.Px™, que usa microagulhas para coletar RNA de amostras de pele. O aprendizado de máquina e os biomarcadores genéticos prevêem as respostas do paciente a produtos biológicos específicos para psoríase, reduzindo tratamentos de tentativa e erro.34 Estudos clínicos (por exemplo, STAMP‐1, STAMP‐2, MATCH) demonstraram seus benefícios econômicos e clínicos, mostrando alta precisão preditiva em casos graves de psoríase e reduzindo os custos da terapia biológica.33 Por outro lado, a Castle Biosciences usa raspagens de pele não invasivas e perfis de expressão gênica para diferenciar entre psoríase, DA e outras condições como micose fungoide.33 Estudos preliminares identificaram marcadores genéticos distintos ligados às respostas ao tratamento em pacientes que usam medicamentos como dupilumabe e risanquizumabe.35 Os ensaios clínicos em andamento visam validar esses achados e otimizar a seleção da terapia sistêmica. Essas empresas visam revolucionar a medicina de precisão em dermatologia, melhorando o diagnóstico e adaptando o tratamento com base em perfis genéticos, mas ainda há desafios a serem resolvidos, incluindo cobertura de seguro, integração em fluxos de trabalho clínicos e aceitação do paciente. A implementação bem‐sucedida dessas tecnologias pode reduzir significantemente a carga de doenças inflamatórias da pele.

A proteômica tem sido útil para encontrar biomarcadores para resposta ao tratamento e prognóstico. Estudos observaram níveis elevados de vários marcadores de proteína inflamatória na pele lesional e no soro de pacientes, incluindo proteínas relacionadas à ativação da resposta imune e associadas às respostas Th1, Th2, Th17 e Th22.36 Esses métodos também foram usados para identificar marcadores de resposta ao tratamento, medindo os níveis de quimiocinas e citocinas, como IL‐22 e IL‐16, antes e depois do tratamento com corticosteroides tópicos, mostrando diminuição nos níveis observados e até mesmo correlacionando a diminuição da IL‐16 com a melhora clínica após o tratamento tópico.37,38 Em 2023, Bakker et al. conduziram revisão de vários estudos que tentaram classificar pacientes com DA com base em seus biomarcadores imunológicos.39 Entre os estudos existentes até o momento, Thijs et al. e Bakker et al, em diferentes coortes, identificaram os seguintes endótipos (tabela 5): perfil Th1/Th2/Th17 dominante, perfil Th2/Th22/PARC dominante e perfil Th2/eosinófilos dominante. Os dois primeiros grupos apresentaram altos níveis de expressão de IL‐4, IL‐5 e IL‐13.40,41

Por isso, foi sugerido que eles poderiam ser bons candidatos para terapias direcionadas, como dupilumabe (anticorpo monoclonal anti‐IL‐4/IL‐13), traloquinumabe (anti‐IL‐13) e lebriquizumabe (anti‐IL‐13),42,43 enquanto os pacientes do grupo restante podem necessitar de medicamentos com perfil de ação mais amplo, como inibidores de JAK (upadacitinibe, abrocitinibe, baricitinibe).39,41 Entretanto, mais estudos ainda são necessários para avaliar os diferentes perfis de resposta de cada um desses endótipos às opções terapêuticas existentes.

Assim, pode‐se definir dois endótipos com base na expressão de citocinas, referidos por Dyjack et al. como endótipo de resposta inflamatória predominante do tipo 2 e endótipo de resposta inflamatória não predominante do tipo 244 (tabela 6). Por sua vez, os endótipos baseados em citocinas podem ser estratificados pela idade do paciente. Foi observado que crianças com DA de início precoce têm predominância de Th2/Th22/Th17,45,46 com ausência de Th1, enquanto adultos têm predominância de Th22.47 Também foi observado que adolescentes têm níveis mais altos de IL‐22.48

Em relação aos biomarcadores prognósticos, os níveis de expressão de CCL22 na pele foram identificados como marcador que prevê melhora clínica durante o uso de várias terapias direcionadas, como crisaborol tópico, CsA e fezaquinumabe (anticorpo monoclonal anti‐IL‐22).49

No tratamento de pacientes com DA, a tomada de decisão para selecionar o tratamento e orientar a avaliação em pacientes individuais pode ser complexa e frequentemente subjetiva.50 A introdução de medicamentos altamente eficazes levou ao desenvolvimento de algoritmos de tratamento baseados em alvos específicos de resposta ao tratamento, usando algoritmos para orientar decisões para continuar, descontinuar ou modificar o tratamento.51 A estratégia T2T é definida como tratamento direcionado (para remissão ou redução da atividade da doença) e a aplicação de controles rigorosos (visitas programadas com respectivos ajustes de tratamento) para atingir a meta proposta.52 Outra definição de T2T poderia ser a estratégia terapêutica de definir o tratamento com objetivo específico através de etapas definidas com avaliações constantes para determinar se os objetivos propostos foram alcançados.53

Essa abordagem fornece a estrutura para dar suporte às opções de tratamento feitas utilizando informações clínicas compartilhadas e tomada de decisão com os pacientes, incluindo discussão de questões relevantes de risco/benefício de tratamentos existentes ou alternativos.50 Embora o T2T esteja bem definido em outras patologias inflamatórias/imunológicas, ainda não há consensos claramente estabelecidos para doenças dermatológicas. Entretanto, o T2T é altamente relevante na DA, o que representa desafio terapêutico devido à sua apresentação clínica heterogênea e impacto significante dos sintomas na qualidade de vida, especialmente prurido.54

Um consenso internacional recente sobre o T2T na DA determinou que os pacientes devem ser avaliados com medidas validadas, como o Eczema Area and Severity Index (EASI), a Maximum Pruritus Numeric Rating Scale, o Dermatology Life Quality Index (DLQI) e a Patient‐Oriented Eczema Measure em três e seis meses, usando a estratégia T2T. O Comitê combinou experiência clínica com recomendações e diretrizes disponíveis, incluindo aquelas do Harmonizing Outcome Measures for Eczema (HOME), para desenvolver critérios práticos de T2T. Foi alcançado acordo unânime para avaliar pacientes com pelo menos uma de duas medidas de desfecho avaliadas por médicos (EASI e Physician's Global Assessment) e pelo menos uma de três medidas de desfecho relatadas pelo paciente (Pruritus Numeric Rating Scale, DLQI e Patient‐Oriented Eczema Measure). Com três consultas médicas por ano para atingir a transição terapêutica ideal do controle de crise para a indução e manutenção da remissão. O tratamento será considerado eficaz se pelo menos uma meta de desfecho avaliada por médico e pelo menos uma meta de desfecho relatada pelo paciente forem atendidas. Se os critérios alvo não forem atendidos, modificações devem ser feitas para otimizar o tratamento atual (p. ex., aumentando a dose ou a frequência da terapia sistêmica), adicionando tratamento adjuvante (p. ex., fototerapia ou outra terapia sistêmica) ou alterando o tratamento atual.51

Embora a abordagem T2T possa se tornar ferramenta útil para simplificar as metas terapêuticas e o manejo da DA, sua base está apenas começando a ser construída. A abordagem multidisciplinar, incluindo a ampla gama de partes interessadas, incluindo pacientes, é necessária para definir melhor os componentes essenciais necessários para usar T2T na DA.55