Psoríase é doença inflamatória crônica que pode afetar a pele e o sistema musculoesquelético. A psoríase cutânea é caracterizada pela presença de lesões em placas eritematosas, que tendem a afetar as superfícies extensoras das extremidades. Além disso, as morfologias pustulosa e eritrodérmica representam tipos de envolvimento mais raros.1 Áreas de envolvimento especiais incluem face, couro cabeludo, genitália, palmas, solas e unhas, que podem constituir um desafio terapêutico e tendem a reduzir substancialmente a qualidade de vida relacionada à saúde.2 A interação complexa de citocinas resultando na rápida renovação de queratinócitos tem sido implicada na patogênese da psoríase cutânea.3 Por outro lado, essa cascata inflamatória pode levar a sinais inflamatórios sistêmicos, bem como à artrite. Fator de necrose tumoral (TNF), interleucina (IL)17 e IL23 são as principais citocinas inflamatórias que atuam como alvos terapêuticos para agentes biológicos, e sua inibição fornece respostas favoráveis ao tratamento.4

O Psoriasis Area and Severity Index (PASI) é uma ferramenta avaliada por médicos para medir a extensão e a gravidade do envolvimento da pele na psoríase.5 Essa escala também é amplamente utilizada para avaliar a resposta ao tratamento. Os escores PASI variam de 0 a 72, com escores mais altos indicando doença mais grave.5 Na prática clínica, atingir o PASI75 é frequentemente considerado resposta significante ao tratamento.6 Com a introdução dos agentes biológicos no tratamento da psoríase, a chamada era biológica, as expectativas de tratamento de médicos e pacientes aumentaram, e atingir a resposta PASI90 tornou‐se a nova meta do tratamento.7 O PASI90 representa redução de 90% no escore PASI da linha de base e confere eliminação quase total das lesões psoriásicas. Além disso, os ensaios clínicos randomizados (ECRs) que avaliam a eficácia de tratamentos biológicos começaram cada vez mais a avaliar a eficácia com base na obtenção de resposta mínima PASI90.8,9

Os inibidores de TNF têm sido usados há muito tempo para tratar a psoríase com respostas PASI75 satisfatórias.10 Os agentes biológicos subsequentes que têm como alvo as diversas vias de citocinas expandiram o arsenal terapêutico da psoríase, pois diferentes agentes biológicos forneceram maior resolução de aspectos distintos da doença. Entretanto, o conhecimento sobre se há diferenças nas eficácias desses agentes e como prever a resposta PASI90 é atualmente limitado. O presente estudo teve como objetivo investigar fatores preditivos que influenciam a obtenção da resposta PASI90 com tratamentos biológicos na psoríase. Além disso, foi comparada a eficácia de diferentes classes de agentes biológicos para atingir as respostas PASI90 e PASI100, a fim de verificar se há alguma diferença em relação à eficácia do tratamento entre terapias direcionadas à patogênese.

Este estudo transversal foi conduzido entre janeiro de 2023 e junho de 2024 em centro terciário na Turquia (Unidade de Diagnóstico e Tratamento de Psoríase da Faculdade de Medicina de Cerrahpasa). Foram incluídos no estudo pacientes com psoríase usando um agente biológico, que tinham mais de 18 anos e que foram atendidos consecutivamente no ambulatório de psoríase. Os pacientes foram diagnosticados com psoríase de acordo com suas manifestações clínicas por um dermatologista (BE) experiente; então, a confirmação histopatológica foi realizada. Pacientes naïve para tratamento com biológicos ou com experiência com esse tipo de tratamento foram incluídos no estudo. Pacientes submetidos anteriormente a tratamento com biológicos consistiram naqueles que usaram pelo menos um agente biológico antes do último tratamento biológico e mudaram para outro agente biológico em virtude de resposta insuficiente ou efeitos adversos. Os agentes biológicos foram administrados de acordo com o esquema de dosagem padrão mostrado na tabela 1.

As respostas ao tratamento com o agente biológico usado ativamente (a última terapia com biológicos) foram avaliadas por BE, YD e SNY, e o tempo para atingir PASI90 e PASI100 foi registrado. Atingir a resposta PASI90 foi o desfecho primário deste estudo, e PASI100 foi o desfecho secundário. As características clínicas dos pacientes foram coletadas retrospectivamente dos prontuários dos pacientes. Pacientes recebendo medicamentos imunomoduladores orais concomitantes, como metotrexato ou leflunomida, com escores PASI <5 no início do último agente biológico e recebendo o último tratamento biológico por menos de um mês foram excluídos do estudo. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Istanbul University‐Cerrahpaşa, Faculdade de Medicina de Cerrahpaşa, e foi conduzido segundo os princípios éticos da Declaração de Helsinque (aprovação ética n° 840876).

As características dos pacientes estão resumidas na tabela 2. Este estudo incluiu 623 pacientes (M/F: 320/303), e sua mediana de idade foi de 40 anos (mín.‐máx.: 18‐72). A mediana de idade de início da doença foi de 23 (mín.‐máx.: 8‐58), e a duração da doença foi de 15 (mín.‐máx.: 0,1‐68) anos. A psoríase em placas foi a morfologia mais comum (97%). As extremidades (85%) foram a área mais comumente afetada, seguidas pelo tronco (73%) e couro cabeludo (55%); 30% dos pacientes tinham artrite psoriásica. Metade dos pacientes eram naïve para tratamento biológico, e houve diferença significante em relação ao número de pacientes naïve para tratamento biológico entre as classes de biológicos (anti‐TNF [n=55; 82%], anti‐IL17 [n=105; 62%], anti‐IL23 [n=129; 39%] e anti‐IL12/23 [n=29; 53%], p <0,001). Os agentes anti‐IL23 (53%) foram os mais frequentemente usados, seguidos pela classe anti‐IL17 (26%). Dentro da classe anti‐IL23, as taxas de risanquizumabe (27%) e guselcumabe (26%) foram quase as mesmas. Além disso, os agentes anti‐IL17, secuquinumabe (13%) e ixequizumabe (13%), foram usados nas mesmas proporções. Enquanto os anti‐TNF foram usados em 10% dos pacientes, os anti‐IL12/23 foram usados em 9%. Adalimumabe (7%) foi o agente mais comumente utilizado na classe anti‐TNF. A duração mediana do uso do último agente biológico foi de 16 (mín.‐máx.: 1‐72) meses. A comorbidade mais frequente foi a obesidade (18%), seguida por hipertensão (12%) e diabetes mellitus (10%). PASI90 foi alcançado por 519 (83%) pacientes, e PASI100 por 278 (45%).

As respostas PASI90 foram comparadas entre as diferentes classes de biológicos na figura 1 e mostraram diferenças significantes (p=0,041). A eficácia dos anti‐TNF foi significantemente inferior aos agentes anti‐IL23 (p=0,042), mas similar à eficácia do agente anti‐IL12/23 (p=0,656). Além disso, os agentes anti‐IL23 mostraram eficácia consideravelmente superior ao ustequinumabe (p=0,027). A eficácia dos agentes anti‐IL17 foi quase significantemente melhor do que os anti‐TNF (p=0,090). Além disso, a diferença entre os agentes anti‐IL17 e anti‐IL12/23 foi quase significante (p=0,050), com os agentes anti‐IL17 mostrando‐se superiores. Os agentes anti‐IL17 e anti‐IL23 tiveram eficácia geral semelhante (p=0,776). Não houve diferença significante em relação à resposta PASI100 entre diferentes classes de biológicos (p=0,305), como demonstrado na figura 2.

Figura 1.

Resposta PASI90 em diferentes classes biológicas. PASI, Psoriasis Area Severity Index; TNF, fator de necrose tumoral; IL, interleucina. Anti‐TNF vs. anti‐IL17; p=0,090. Anti‐TNF vs. anti‐IL23; p=0,042. Anti‐TNF vs. anti‐IL12/23; p=0,656. Anti‐IL17 vs. anti‐IL23; p=0,776. Anti‐IL17 vs. anti‐IL12/23; p=0,050. Anti‐IL23 vs. anti‐IL12/23; p=0,027.

Figura 2.

Resposta PASI100 em diferentes classes de biológicos. PASI, Psoriasis Area Severity Index; TNF, fator de necrose tumoral; IL, interleucina. Anti‐TNF vs. anti‐IL17; p=0,416. Anti‐TNF vs. anti‐IL23; p=0,120. Anti‐TNF vs. anti‐IL12/23; p=0,832. Anti‐IL17 vs. anti‐IL23; p=0,320. Anti‐IL17 vs. anti‐IL12/23; p=0,668. Anti‐IL23 vs. anti‐IL12/23; p=0,294.

Na análise univariada, a idade de início da doença (HR=1,034; IC95% 1,027‐1,041; p <0,001) e o envolvimento palmoplantar (HR=1,034; IC95% 1,027‐1,041; p=0,042) foram substancialmente associados a maior probabilidade de atingir PASI90. Por outro lado, o envolvimento de extremidades (HR=0,765; IC95% 0,596‐0,980; p=0,034) e o uso de ustequinumabe (HR=0,611; IC95% 0,394‐0,946; p=0,027) foram significantemente relacionados a menor probabilidade de atingir a resposta PASI90. A análise multivariada produziu três modelos diferentes para prever o PASI90 (tabela 3). O modelo 3 identificou três preditores independentes para prever a resposta PASI90 em pacientes tratados com agentes biológicos. Embora a idade de início da doença (HR=1,037; IC95% 1,029‐1,044; p <0,001) e o fato de ser naïve para tratamento com biológicos (HR=1,261; IC95% 1,046‐1,521; p=0,015) tenham sido positivamente associados ao PASI90, o uso de ustequinumabe (HR=0,560; IC95% 0,358‐0,876; p=0,011) foi negativamente associado. Entretanto, o tratamento com agentes anti‐IL17 (HR=0,995; IC95% 0,702‐1,410; p=0,977) ou anti‐IL23 (HR=1,238; IC95% 0,895*‐1,712; p=0,197) não diferiu significantemente em termos de resposta PASI90 em relação aos anti‐TNF.

Esta pesquisa revelou que idade mais avançada de início da doença e ser naïve para tratamento com biológicos foram associadas a maior probabilidade de atingir resposta PASI90. Em contraste, o uso do agente anti‐IL12/23 afetou negativamente a resposta PASI90 em relação aos anti‐TNF. A idade de início da doença foi considerada o preditor mais forte da resposta PASI90. Além disso, as classes anti‐IL23 e anti‐IL17, particularmente os agentes anti‐IL23, pareciam estar relacionadas à maior eficácia do tratamento.

Estudos anteriores mostraram que o escore PASI de pacientes com psoríase era maior em casos de psoríase de início precoce em comparação com casos de psoríase de início tardio,13–15 e há poucos estudos com resultados conflitantes avaliando a relação entre a idade de início da doença e a resposta ao tratamento biológico em pacientes com psoríase. No estudo de Singh et al., as respostas ao tratamento de pacientes com psoríase de início precoce recebendo tratamento com etanercepte e infliximabe foram significantemente maiores do que aquelas de pacientes com psoríase de início tardio. Em contraste, nenhuma relação foi encontrada entre a idade de início da doença e as respostas ao tratamento em pacientes recebendo tratamento com ustequinumabe e adalimumabe.16 Pelo contrário, Griffiths et al. propuseram que o escore PASI75 na semana 12 do tratamento com etanercepte foi maior em pacientes com psoríase de início precoce do que em pacientes com psoríase de início tardio.17 Considera‐se que a descoberta de que a idade mais avançada está associada a resposta mais favorável ao tratamento no presente estudo pode estar relacionada ao fato de que os casos que começam em idade precoce são mais comumente HLA‐Cw6‐positivos e, portanto, apresentam respostas mais baixas ao tratamento.18–20A maioria dos estudos na literatura e o presente estudo sugeriram que a eficácia da terapia com biológicos é maior em pacientes naïve para tratamento com biológicos do que em pacientes com experiência de tratamento com biológicos.21–24 Isso pode estar relacionado à resistência cruzada entre classes de biológicos, provavelmente em virtude de as vias comuns estarem operando a jusante da sinalização de citocinas. Uma recente metanálise de 40 estudos examinando as características clínicas associadas à resposta ao tratamento com biológicos identificou que idade mais avançada, maior índice de massa corporal (IMC), tabagismo anterior ou atual e exposição anterior a tratamentos biológicos influenciaram negativamente a probabilidade de atingir a resposta PASI90. Além disso, os autores enfatizaram a falta de clareza de como essas características afetam as respostas ao tratamento de maneira diferente para diferentes terapias biológicas. No presente estudo, tabagismo e IMC não foram significantemente associados à resposta PASI90. Por outro lado, diabetes mellitus e hipertensão, embora quase estatisticamente significantes, foram negativamente relacionados à resposta PASI90 na análise univariada. Portanto, pode‐se propor que os componentes da síndrome metabólica impactam a resposta ao tratamento, e os resultados distintos dos estudos são atribuíveis a fatores ambientais (p. ex., hábitos alimentares) e variações genéticas raciais.

No presente estudo, a probabilidade de atingir a resposta PASI90 foi significantemente maior em pacientes com envolvimento palmoplantar. Entretanto, os autores consideram esse resultado enganoso porque a área palmoplantar é relativamente pequena para avaliar a resposta PASI corretamente. Em vez disso, o Palmoplantar Pustulosis Severity Index (PPSI) é usado para avaliar a gravidade do envolvimento palmoplantar e a resposta ao tratamento,25 mas essa escala não foi implementada no presente estudo. Por outro lado, o envolvimento das extremidades foi significantemente associado a pior resposta ao tratamento na análise univariada, embora não seja significante na análise multivariada. Portanto, isso indica que a área de envolvimento pode ter afetado a avaliação da resposta ao tratamento.

A inibição das vias de citocinas tem sido relacionada a vários eventos adversos, e a tuberculose merece atenção especial. A tuberculose ainda é uma preocupação essencial em países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento em todo o mundo ao tratar pacientes com psoríase com biológicos, e o risco é ainda maior com inibidores de TNF do que com qualquer outra classe de biológico.26,27 Portanto, os anti‐TNF são escolhidos para grupos específicos de pacientes com psoríase, como aqueles com doença inflamatória intestinal concomitante.27 O ustequinumabe, um agente anti‐IL12/23, é um dos primeiros biológicos aprovados para o tratamento da psoríase e é principalmente preferido por apresentar menor risco de reativação da tuberculose em comparação com agentes anti‐TNF. Entretanto, estudos demonstraram que a inibição da IL12 é desnecessária para o tratamento da psoríase,28 e a inibição da IL12 pode estar associada a grandes eventos cardiovasculares.29 Por outro lado, os autores do presente estudo e outros relataram que o ustequinumabe foi associado a menores taxas de resposta PASI90.30

No presente estudo, a proporção de pacientes que atingiram PASI90 e PASI100 com terapia biológica foi consistente com a relatada na literatura.21–23,30 Também foi observada resposta máxima ao tratamento após a 48ª semana de terapia com biológicos. Outros estudos estão de acordo com a presente pesquisa e relataram que a eficácia terapêutica máxima dos inibidores de IL23, bem como dos agentes anti‐IL17 e anti‐IL12/23, foi alcançada após a 48ª semana de tratamento.31–36 Notavelmente, a distribuição dos agentes anti‐IL23 (guselcumabe e risanquizumabe) e anti‐IL17 (secuquinumabe e ixequizumabe) foi equilibrada no presente estudo, eliminando o risco de viés dentro dessas classes. Entretanto, as frequências dos agentes anti‐TNF foram bastante distintas, potencialmente levando à heterogeneidade na avaliação das respostas ao tratamento para esse grupo.

A eficácia dos agentes anti‐IL23 foi significantemente maior em comparação aos anti‐TNF e ustequinumabe no presente estudo. Da mesma maneira, ECRs e estudos do mundo real mostraram que a resposta PASI90 dos agentes anti‐IL23 foi maior do que a das classes anti‐TNF e anti‐IL12/23.37–42 A eficácia geral dos agentes anti‐IL23 e anti‐IL17 em pacientes com psoríase no presente estudo foi considerada semelhante, e a literatura apresenta resultados variados em relação à comparação da eficácia e segurança desses agentes. Em uma metanálise, embora os inibidores de IL17 tenham apresentado maior eficácia do que os inibidores de IL23, os últimos foram considerados mais seguros em relação aos seus perfis de efeitos colaterais.43 Embora alguns estudos tenham descoberto que as respostas PASI da 12ª a 16ª semana dos inibidores de IL23 são semelhantes às dos inibidores de IL17, a eficácia a longo prazo dos inibidores de IL23 foi relatada como sendo maior.44–46 Em um estudo randomizado, duplo‐cego, embora a eficácia geral dos inibidores de IL17 e inibidores de IL23 tenha sido considerada semelhante, os inibidores de IL17 alcançaram eliminação muito mais rápida das lesões cutâneas.47 Além disso, uma metanálise mostrou que o risanquizumabe, seguido pelo ixequizumabe, fornece as maiores taxas de respostas PASI90 e PASI100 em comparação com outros produtos biológicos.30 O presente estudo foi consistente com esses achados, e os inibidores de IL17 demonstraram resposta PASI90 mais rápida do que outras classes. Além disso, os agentes anti‐IL23 obtiveram a maior eficácia no tratamento, mas nenhuma diferença significante foi observada na eficácia geral dos inibidores de IL23 e IL17. No entanto, a proporção de pacientes naïve para tratamento com biológicos foi menor no grupo anti‐IL23 no presente estudo. Considerando que ser naïve para tratamento com biológicos afeta significante e positivamente a resposta PASI90, pode‐se esperar que a eficácia dos agentes anti‐IL23 seja maior se o número de pacientes biológicos naïve for distribuído uniformemente entre as classes de biológicos.

Vários estudos descobriram que os inibidores de IL‐17 fornecem taxas mais altas de PASI90 em comparação com os agentes anti‐TNF.48–50 Do mesmo modo, os inibidores de IL17 exibiram maior desempenho para atingir a resposta PASI90 do que os anti‐TNF no presente estudo, mas o resultado permaneceu quase estatisticamente significante. A menor proporção de pacientes biológicos naïve no grupo inibidor de IL17 em comparação com o grupo anti‐TNF pode explicar por que a significância estatística não pôde ser alcançada no presente estudo. Além disso, estudos mostraram que as taxas de respostas PASI90 com inibidores de IL17 foram maiores do que as de ustequinumabe, o que é compatível com a presente pesquisa.51–55A limitação mais importante deste estudo é a coleta retrospectiva de dados. As faixas etárias dos participantes do estudo são heterogêneas. Além disso, a distribuição de diferentes agentes anti‐TNF e pacientes naïve para tratamento com biológicos é desigual, o que pode ter confundido os resultados. Por outro lado, a inclusão de grande número de pacientes de um único centro e a avaliação das respostas ao tratamento por poucos pesquisadores são pontos fortes deste estudo.

Idade mais avançada de início da doença, ser naïve para tratamento com biológicos e uso de ustequinumabe foram identificados como preditores independentes da resposta PASI90; a idade de início da doença foi o fator mais importante. Os agentes anti‐IL23 e anti‐IL17, especialmente os inibidores de IL23, exibiram eficácia terapêutica superior em comparação com outras classes. Este estudo destaca a necessidade de comparar diretamente a eficácia de diferentes agentes biológicos com ensaios prospectivos bem projetados.

Nenhum.

Burhan Engin: Elaborou e redigiu o manuscrito, tratou e acompanhou os pacientes, interpretou os resultados, concebeu o estudo, aprovou a versão final do manuscrito.

Yusuf Demir: Realizou a obtenção dos dados, aprovou a versão final do manuscrito.

Sera Nur Yucesoy: Elaborou e redigiu o manuscrito, aprovou a versão final do manuscrito.

Tumay Ak: Realizou a análise estatística, interpretou os resultados, concebeu o estudo, editou o manuscrito, aprovou a versão final do manuscrito.

Nenhum.