A leishmaniose, uma doença transmitida através da picada da fêmea de um inseto hematófago da família dos flebótomos, causada por protozoários parasitas intracelulares pertencentes ao gênero Leishmania.1 A leishmaniose exibe uma variedade de características clínicas, como leishmaniose cutânea (LC), leishmaniose mucocutânea (LM) e leishmaniose visceral (LV).2 Doze milhões de pessoas em 98 países são vítimas de leishmaniose. Aproximadamente, 1,5 a 2,0 milhões e 500.000 novos casos de CL e LV, respectivamente, são observados anualmente. A leishmaniose causa cerca de 40 mil mortes por ano3 e é influenciada por diversos fatores, como origem genética do hospedeiro, aspectos nutricionais, Leishmania spp., meio ambiente e aspecto imunológico.4 Um estudo recente relatou que as variações genéticas do hospedeiro podem desempenhar papel fundamental na suscetibilidade à leishmaniose.5 Muitos genes foram investigados, evidenciando forte relação entre SNPs e risco de desenvolver leishmaniose, incluindo interferon‐gama (IFN‐G)6 e interleucina‐6 (IL‐6).7

A lectina de ligação à manose (MBL) é um receptor de reconhecimento de patógenos (PRR) e desempenha papel crítico na imunidade do hospedeiro. A MBL leva à ativação do sistema complemento.8,9 Essa proteína oligomérica consiste em subunidades estruturais formadas por três polipeptídios idênticos de 32 kD, cada um contendo uma ligação cruzada com a região N‐terminal da cisteína, colágeno ligado à região do pescoço e uma região do domínio C‐terminal que reconhece carboidratos em microrganismos.10

Por meio de múltiplos domínios da lectina, carboidratos como manose (carboidratos de seis carbonos) são encontrados na superfície de vários patógenos, incluindo Trypanosoma cruzi,11Plasmodium falciparum12 e Mycobacterium tuberculosis.13 Após o reconhecimento dessas moléculas pela lectina, as serina proteases são ativadas para facilitar a opsonização (fagocitose) pelos macrófagos e a lise da superfície do microrganismo.14 A forma infecciosa da leishmania (promastigota) é caracterizada pela presença de lipofosfoglicanos (GLP) e outras moléculas como a manose.15,16 Esses componentes atuam como padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) que são reconhecidos pelos componentes do complemento.17,18

O gene MBL2 está localizado no cromossomo 10 (10q11.2‐q21).19 Nesse gene, vários SNPs foram identificados, os quais são conhecidos por seu efeito funcional que influencia o desenvolvimento de doenças infecciosas.20–22 Os SNPs funcionais, localizados na região do promotor, como o SNP ‐550 H/L (substituição de G> C, rs11003125), ‐221 X/Y (substituição de C> G, rs7096206) e +4 Q/P (A substituição de C> T, rs7095891) localizada na região não traduzida, pode regular a taxa de transcrição do gene.23 No primeiro éxon existem três SNPs localizados no códon 52 CGT> TGT (rs5030737), códon 54 GGC> GAC (rs1800450) e códon 57 GGA> GAA (rs1800451), correspondendo a alterações de aminoácidos entre arginina para cisteína (Arg52Cys, alelo D), glicina para ácido aspártico (Gly54Asp, alelo B) e glicina para ácido glutâmico (Gly57Glu, alelo C) na região colágena da cadeia polipeptídica, respectivamente.24 Esses três polimorfismos formam o sistema AO, no qual o alelo selvagem é descrito como o alelo A, e o alelo O como um mutante. O genótipo A/O está correlacionado com baixos níveis da proteína e indetectável para o genótipo O/O.25

Resultados conflitantes são observados entre as variantes do gene MBL2 e a suscetibilidade à leishmaniose. Variantes, caracterizando altos níveis da proteína, foram associadas à suscetibilidade à LV na África,26 no nordeste do Brasil27 e na Índia.28 No entanto, um estudo realizado em indivíduos com CL no norte do Amazonas mostrou que todos os polimorfismos relacionados a baixos níveis de MBL tiveram uma forte associação com a susceptibilidade.29

Alguns estudos foram conduzidos anteriormente para avaliar os efeitos dos polimorfismos do gene MBL2 no progresso da infecção em leishmaniose, com resultados contraditórios, em virtude do pequeno tamanho de amostra, que carece de poder adequado para detectar os efeitos dos polimorfismos do gene MBL2 na leishmaniose.

Até o momento, nenhuma revisão sistemática foi realizada com variantes do gene MBL2 e leishmaniose. O uso da metanálise como ferramenta estatística que explora os fatores de risco associados a diferentes doenças genéticas pode fornecer uma conclusão confiável. Esta revisão sistemática incluiu estudos de caso‐controle de associação genética de variantes (rs11003125, rs7096206, rs7095891, rs5030737, rs1800450 e rs1800451) no gene MBL2 e risco de desenvolver leishmaniose. Esta revisão sistemática está no registro internacional prospectivo de revisões sistemáticas (PROSPERO): CRD42020201755.

A MBL reconhece a presença de manose na superfície dos patógenos para promover a opsonização e a ativação do sistema complemento.31 A MBL desempenha papel fundamental na resposta imune inata,32 destacando sua concentração sérica como requisito para a predisposição ao desenvolvimento de doenças infecciosas humanas.33,34 As variantes do gene MBL2 foram associadas a risco aumentado de infecção por protozoários.35,36 No entanto, poucos estudos investigaram variantes genéticas no gene MBL2 na infecção por leishmania.26–29 Três estudos sugeriram que as variantes correlacionadas com baixos níveis circulantes de MBL são protetoras para VL,26,28 enquanto um estudo mostrou suscetibilidade ao CL.29

Os resultados conflitantes gerados pela maioria dos estudos tiveram um poder estatístico fraco em virtude do pequeno tamanho da amostra incluída. Para esclarecer resultados contraditórios em estudos de associação genética, a metanálise oferece um método poderoso para sintetizar dados obtidos de estudos independentes.37 Para abordar as limitações dos estudos de caso‐controle, a presente metanálise foi realizada para fornecer evidências estatísticas da associação entre os polimorfismos do gene MBL2 e a suscetibilidade à leishmaniose com ORs agrupados. Até o momento, esta é a primeira metanálise que aborda a associação entre os polimorfismos descritos e a leishmaniose. Metanálises anteriores sugeriram uma associação de polimorfismos nos genes IL2RA (receptor alfa da interleucina 2)38 e SLC11A1 (família transportadora de soluto 11 member a1)39 com os aspectos clínicos da leishmaniose.

Neste estudo, os dados de quatro artigos foram analisados de acordo com os alelos de baixa e alta produção da MBL. No entanto, as análises de metanálise não mostraram associação entre os alelos do gene MBL2 e a suscetibilidade à leishmaniose (fig. 1). Alta heterogenicidade foi observada para as variantes: ‐550 H/L (91%), +4 Q/P (79%), CD54 A/B (79%), CD57 A/C (72%) e A/O (94%). Isso pode ser explicado principalmente pelo fato de haver miscigenação étnica nos indivíduos dos estudos selecionados. Três estudos investigaram pacientes com VL,26–28 e um paciente investigado com LC.29 Em cada estudo, a espécie do agente etiológico foi diferente. É importante notar que o valor da heterogeneidade influencia o modelo estatístico adequado. Estudos com pequenos tamanhos de amostra podem mostrar resultados não confiáveis. Como consequência, o modelo aleatório deve ser sempre aplicado.40 Dentre os estudos selecionados, um analisou todos os seis polimorfismos alvo, os diplótipos, e também os haplótipos,29 com um número amostral elevado.

No entanto, deve‐se ter cautela na interpretação desses resultados, pois se baseiam em poucos estudos, os quais apresentam resultados divergentes quando analisados separadamente. Portanto, mais estudos são necessários para confirmar se as variantes que determinam os níveis séricos baixos são suscetíveis ou protetoras. Ressaltamos a importância do estudo de associação envolvendo marcadores genéticos na leishmaniose, para novos entendimentos sobre os mecanismos moleculares da doença. As variantes podem ser utilizadas como marcadores moleculares da predisposição do indivíduo a certos tipos de doenças ou como alvos terapêuticos no desenvolvimento de novos medicamentos.

Esta metanálise não mostrou associação significativa entre os polimorfismos rs11003125, rs7096206, rs7095891, rs5030737, rs1800450 e rs1800451 do gene MBL2 e leishmaniose.

Nenhum.

Wonei de Seixas Vital: Conceituação; análise formal; metodologia; supervisão; validação; redação – revisão e edição.

Felipe Jules de Araújo Santos: Conceituação; análise formal; metodologia; supervisão; validação; redação – revisão e edição.

Maurício Leandro Fernandes Gonçalves: Curadoria de dados; análise formal; metodologia; redação – rascunho original.

Claudia Dantas Comandolli Wyrepkowski: Curadoria de dados; análise formal; metodologia.

Rajendranath Ramasawmy: Curadoria de dados; análise formal; metodologia; redação; revisão final.

Silvania da Conceição Furtado: Conceituação; análise formal; metodologia; supervisão; validação; redação – revisão e edição.

Nenhum.