O penfigoide bolhoso (PB) é a dermatose bolhosa autoimune mais comum, afetando principalmente indivíduos idosos com mais de 70 anos. Houve aumento significante na incidência nas últimas duas décadas em virtude do envelhecimento da população, do reconhecimento precoce das formas não bolhosas da doença e da maior disponibilidade de métodos diagnósticos. O PB resulta da produção de autoanticorpos contra os antígenos hemidesmossomos BP‐180 e BP‐230, componentes da zona da membrana basal (ZMB). A subsequente perda de adesão entre a epiderme e a derme leva a um descolamento subepidérmico, resultando em bolhas tensas. Essa apresentação clínica é classificada como penfigoide bolhoso ou clássico. Entretanto, outras formas da doença foram descritas, como o líquen plano penfigoide e até mesmo formas não bolhosas de PB, incluindo prurigo‐símile, eczematosa, disidrosiforme, urticariforme e eritrodermia.1,2 A figura 1 mostra as manifestações clínicas do PB clássico e das formas não bolhosas, incluindo apresentações eczematosas, prurigo‐símile e urticariforme.

Figura 1.

Manifestações clínicas do PB clássico com bolhas tensas (A) e formas não bolhosas de PB, incluindo eczematosa (B), pruriginosa (C) e urticariforme (D).

Há escassez de literatura sobre PB no Brasil, um país multiétnico com população em envelhecimento. Que seja de conhecimento dos autores, este é o primeiro estudo sobre o perfil de pacientes com PB no Brasil, com seguimento de 37 anos. O objetivo do presente estudo é avaliar retrospectivamente os perfis epidemiológico, clínico e terapêutico de pacientes com PB seguidos no Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil.

Este estudo retrospectivo, longitudinal e descritivo incluiu pacientes avaliados de janeiro de 1986 a setembro de 2023 no Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil. Após aprovação do comitê de ética (CAAE n° 63382922.2.0000.0068), foram incluídos pacientes com PB confirmado de acordo com os seguintes critérios diagnósticos: (1) características clínicas e (2) histopatológicas compatíveis, e (3) presença de IgG e/ou C3 na ZMB demonstrada por imunofluorescência direta (IFD) e/ou imunofluorescência indireta (IFI) com depósitos de IgG na ZMB, e IFI com técnica Salt‐split skin (SSS) com IgG na epiderme ou na face epiderme‐dérmica da clivagem.

Os prontuários médicos foram revisados para coletar dados sobre epidemiologia, apresentação clínica, comorbidades, achados histopatológicos e de imunofluorescência, tratamentos administrados e complicações. Pacientes com prontuários médicos incompletos que dificultaram a coleta de dados importantes da pesquisa foram excluídos.

Foram incluídos 189 pacientes no estudo, com seguimento médio de 55 meses. Houve predominância do sexo feminino (62,4%) e a maioria dos pacientes era branca (85,2%). A média de idade de início dos sintomas foi de 65,7 anos, e o tempo médio geral até o diagnóstico foi de 9,3 meses (6,5 meses para PB bolhoso vs. 43,4 meses para PB não bolhoso). Dois casos começaram durante a gravidez.

PB com bolhas foi a apresentação inicial mais comum (88,3%), seguida pelas formas não bolhosas (7,9%), entre as quais 46,7% desenvolveram bolhas após média de 31,6 meses. O envolvimento da mucosa ocorreu em 24,9% dos pacientes, afetando Opredominantemente a mucosa oral (95,7%). O PB foi uma das hipóteses diagnósticas iniciais em 85,2% dos casos, e os principais diagnósticos diferenciais – epidermólise bolhosa adquirida (29,1%), dermatose bolhosa por IgA linear (14,8%), dermatite herpetiforme (10,6%) – foram descartados de acordo com os estudos de imunofluorescência.

Comorbidades cardiovasculares e metabólicas estavam presentes em 77,8% dos pacientes, seguidas por condições neuropsiquiátricas (25,4%), outras doenças autoimunes e inflamatórias (24,9%) e neoplasias malignas (23,3%). Medicamentos potencialmente indutores de PB foram observados em 10,6% dos casos: antagonistas da aldosterona (3,2%), inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DDP4; 3,2%), anticolinérgicos (2,6%) e medicamentos dopaminérgicos (1,6%).

As principais características histopatológicas observadas foram formação de bolhas subepidérmicas (88,0%), espongiose eosinofílica (6,0%), presença de eosinófilos (52,2%), eosinófilos e neutrófilos (35,3%) e exclusivamente neutrófilos (4,9%). Os principais achados da IFD incluíram deposição de imunocomplexos na ZMB com IgG e C3 (73,8%), apenas C3 (20,8%) ou IgG (5,5%). A IIF com a técnica SSS demonstrou fluorescência de IgG no lado epidérmico da clivagem (81,9%) ou em ambos os lados, epidérmico e dérmico (4,0%). Avaliações adicionais dos pacientes revelaram níveis séricos elevados de IgE (47/63; 74,6%), eosinofilia (91/187; 48,7%) e níveis aumentados de dímero D (26/28; 92,8%).

O tratamento sistêmico foi a base da terapia, com o uso de corticosteroides (82,5%), doxiciclina/tetraciclina (44,9%), imunossupressores (22,7%), dapsona (17,5%), rituximabe (2,1%) e plasmaférese (0,5%). Corticoide tópico exclusivo foi utilizado em 6,9% dos pacientes e um paciente apresentou remissão espontânea. Dados da última consulta revelaram que 40,7% dos pacientes apresentaram remissão completa com a terapia e 30,7% apresentaram remissão completa sem terapia. Remissão parcial com medicação foi observada em 22,2% dos pacientes e 5,8% apresentaram recorrência (> 3 lesões com duração ≥ 7 dias).

Eventos tromboembólicos venosos ocorreram em 7,9% dos pacientes, incluindo trombose venosa profunda (72,2%), embolia pulmonar (22,2%) e trombose da veia porta (5,5%). Infecção bacteriana secundária ocorreu em 62,4% dos pacientes. Hospitalização foi necessária em 55,0% dos pacientes, seja pela gravidade da doença ou por complicações infecciosas.

Dados de 15 óbitos estavam disponíveis; a infecção foi a principal causa (40,0%), seguida por complicações relacionadas a neoplasias (13,3%). A duração média da doença no momento do óbito dos pacientes foi de 37,5 meses. As principais características dos casos estudados estão descritas nas tabelas 1 a 4.

O PB é a dermatose bolhosa autoimune mais comum, afetando principalmente indivíduos da raça branca com mais de 70 anos, sem predileção por sexo.2 Na presente série de casos, a doença afetou principalmente idosos, com média de idade de início dos sintomas de 65,7 anos, predominantemente brancos (85,2%) e com leve predominância do sexo feminino (62,4%). Como centro de referência, esta série de casos incluiu cinco casos raros de crianças com PB, o que pode ter reduzido ligeiramente a média de idade. Notavelmente, a composição étnica da amostra contrasta com os dados do Censo de 2022,3 no qual apenas 43,5% da população se autoidentificou como branca. Como este é um estudo unicêntrico, essa limitação pode ter contribuído para as diferenças observadas, refletindo características regionais e disparidades no acesso à saúde.

O tempo médio geral para o diagnóstico de PB foi de 9,3 meses, maior nas formas não bolhosas do que nas bolhosas, o que pode ocorrer porque a ausência de bolhas pode representar um desafio para os médicos no reconhecimento dessa condição.1 É importante mencionar que os pacientes encaminhados ao centro terciário do presente estudo frequentemente apresentam histórico de múltiplas consultas em diferentes unidades de saúde, o que leva ao diagnóstico tardio. Notavelmente, 46,7% dos pacientes com PB não bolhoso desenvolveram bolhas após média de 31,6 meses, proporção maior do que a relatada anteriormente,1 provavelmente em virtude do seguimento prolongado (média de 55,0 meses).

No presente estudo, o envolvimento da mucosa foi observado em 24,9% dos pacientes (dentro da faixa relatada de 10% a 30%),1,2,4 principalmente na mucosa oral, e foi associado ao PB clássico e ao aumento da gravidade da doença cutânea. O prurido foi sintoma comum, destacando a importância de considerar o PB como potencial diagnóstico diferencial para prurido crônico em pacientes idosos.1,2 O PB foi uma das hipóteses diagnósticas iniciais em 85,2% dos casos; os principais diagnósticos diferenciais foram outras dermatoses bolhosas subepidérmicas.

A figura 2 apresenta a prevalência dos principais grupos de doenças entre os pacientes. Condições neurológicas e psiquiátricas estavam presentes em 25,4% dos pacientes, e estudos indicam que 26,4% a 55,8% dos pacientes com PB apresentam pelo menos uma condição neurológica.5 Condições cardiovasculares e metabólicas foram prevalentes em 77,8% dos pacientes, consistentes com maior prevalência de síndrome metabólica associada ao PB,5 contribuindo para o aumento da morbidade. A associação entre PB e malignidades permanece controversa, mas a alta taxa dessa associação (encontrada em 23,3% dos presentes casos) pode ser decorrente da prevalência de PB em faixas etárias mais avançadas.5 Comorbidades autoimunes e inflamatórias estavam presentes em 24,9% dos pacientes, refletindo a natureza autoimune do PB.5

Figura 2.

Gráfico mostrando a prevalência dos principais grupos de doenças apresentadas pelos pacientes.

Recente metanálise sugeriu conexão entre certos medicamentos, como antagonistas da aldosterona, inibidores da DPP4, anticolinérgicos e dopaminérgicos, e o desenvolvimento de PB.6 No presente estudo, 10,6% dos pacientes estavam usando pelo menos um desses medicamentos potencialmente indutores de PB na avaliação inicial. Análises adicionais são necessárias para orientar práticas de prescrição informadas para o manejo do PB, visto que alguns desses medicamentos são essenciais para o tratamento de comorbidades.

Os achados histopatológicos mostraram principalmente bolhas subepidérmicas, frequentemente acompanhadas por eosinófilos e/ou neutrófilos, o que é consistente com os achados típicos de lesões bolhosas, enquanto lesões não bolhosas geralmente demonstram a presença de espongiose eosinofílica (fig. 3). A formação de bolhas intraepidérmicas pode ser atribuída ao fenômeno de reepitelização e também à espongiose significante, levando à vesiculação intraepidérmica.7

Figura 3.

Biopsia de pele. (A) Achados histopatológicos de bolhas subepidérmicas com eosinófilos na forma clássica de PB (Hematoxilina & eosina, 4×). (B) Presença de espongiose eosinofílica (eosinófilos intraepidérmicos dentro de áreas de espongiose) em um caso de forma não bolhosa (Hematoxilina & eosina, 4×).

A IFD revelou fluorescência combinada de IgG e C3 na ZMB em 73,8% dos casos, sem negatividade para ambos os marcadores, indicando a alta sensibilidade desse método. A IFI detectou depósitos de IgG ao longo da ZMB em 72,7% dos casos, enquanto a técnica SSS apresentou maior positividade, com 81,9% dos casos apresentando fluorescência de IgG no lado epidérmico – resultado esperado dada a maior sensibilidade da técnica SSS.8 Todas as três técnicas demonstraram baixos valores de positividade para IgA e IgM. A positividade dessas imunoglobulinas é relatada na literatura, com associações sugeridas entre a positividade de IgA e o envolvimento da mucosa.9–11 A figura 4 mostra os principais achados das técnicas de IFD e SSS.

Figura 4.

Achados de imunofluorescência com imunofluorescência indireta demonstrando deposição de IgG (A) e C3 (B) na zona da membrana basal, e imunofluorescência indireta com técnica de salt‐split skin demonstrando deposição de IgG no lado epidérmico da divisão (C).

Uma parcela significante dos casos avaliados apresentou eosinofilia e níveis elevados de IgE e dímero D. Esses marcadores se correlacionam com a gravidade e a atividade do PB, servindo como importantes indicadores prognósticos.2 Entretanto, a natureza retrospectiva do estudo limitou análises mais aprofundadas, visto que esses parâmetros não estavam disponíveis para todos os pacientes.

A imunossupressão é o tratamento primário para PB, com apenas 6,9% dos pacientes utilizando corticosteroides tópicos isoladamente, apesar de a literatura indicar sua eficácia para casos leves.2 Corticosteroides sistêmicos foram administrados a 82,5% dos pacientes, provavelmente em virtude da maior gravidade dos casos no centro terciário do presente estudo, e apenas um paciente apresentou melhora espontânea sem qualquer tratamento. Entretanto, apesar dos desafios no tratamento de pacientes com PB, o presente estudo mostrou resultados promissores de tratamento, visto que a maioria dos pacientes estava em remissão completa na última avaliação, independentemente de ainda necessitarem ou não de medicação específica.

A taxa de hospitalização no presente estudo foi de 55,0%, em concordância com relatos anteriores de 53,0%.12 Tromboembolia venosa ocorreu em 7,9% dos pacientes, principalmente após o início da doença, provavelmente pela desregulação imunológica induzida pelo PB, que promove o estado pró‐inflamatório e aumenta o risco tromboembólico.2 Além disso, 62,4% dos pacientes apresentaram pelo menos um episódio de infecção bacteriana secundária, complicação comum e principal causa de hospitalização em pacientes com PB.13 Infecções, particularmente pneumonia, foram a principal causa de mortalidade, embora dados de mortalidade estivessem disponíveis para apenas 15 pacientes, o que representa uma limitação.

As complexidades do PB são evidentes, com diversas apresentações clínicas, doenças associadas, regimes de tratamento desafiadores e múltiplas complicações. Apesar de suas limitações, incluindo o desenho retrospectivo e achados de um único centro terciário, este estudo fornece informações cruciais sobre a natureza multifacetada do PB no contexto brasileiro, enfatizando a necessidade de abordagem abrangente para o diagnóstico, tratamento, cuidado ao paciente e prevenção de complicações.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo foi publicado no próprio artigo.

Nenhum.

Sílvio Alencar Marques.

Cecília Mirelle Almeida Honorato: Revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito; análise estatística; concepção e planejamento do estudo.

Claudia Giuli Santi: Aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito; concepção e planejamento do estudo.

Celina Wakisaka Maruta: Aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito.

Valeria Aoki: Aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito.

Denise Miyamoto: Revisão crítica da literatura; elaboração e redação do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito.

Nenhum.