Em alguns casos, a perda de cabelo pode ser persistente (AIQ persistente [AIQP]), definida como a ausência ou crescimento subótimo de cabelo que persiste além de seis meses após a interrupção da quimioterapia13. A incidência de AIQP pode variar de 14% em sobreviventes de câncer infantil a 30% em sobreviventes de câncer de mama19. Na década de 1990, os primeiros casos relatados de AIQP ocorreram após regimes de quimioterapia em altas doses (bussulfano e ciclofosfamida) recebidos antes do transplante de medula óssea20. Protocolos de tratamento que combinam radioterapia e quimioterapia com taxano também foram envolvidos na AIQP21. Em uma coorte recente de pacientes com câncer de mama na Ásia, 42% apresentavam AIQP após três anos de conclusão da quimioterapia. O maior risco ocorreu com o uso de taxanos, que parecem ser mais citotóxicos para as células‐tronco do folículo piloso15. Foi relatado um impacto relevante na autoimagem nesses pacientes15,22.

Considerando o impacto em pacientes com câncer, vários medicamentos e procedimentos foram testados para reduzir ou prevenir a AIQ. Um grande número de estudos usou modelos animais, com resultados variáveis e ainda não clinicamente comprovados23–28. Alguns produtos foram testados em seres humanos em pequenos estudos com resultados positivos, mas faltam mais evidências, exceto o resfriamento do couro cabeludo, cuja segurança e eficácia têm sido frequentemente descritas nos últimos anos (tabela 1). Alguns medicamentos tópicos, como minoxidil ou bimatoprosta, mostraram‐se eficazes na estimulação da regeneração capilar após a quimioterapia, sem efeito preventivo na AIQ29–44. Desde a década de 1970, várias técnicas de resfriamento do couro cabeludo – como bolsas de criogel, toucas de resfriamento e máquinas de resfriamento – têm sido usadas para a prevenção da AIQ12,25–28. As toucas de resfriamento (por exemplo, Elasto‐gel, Penguin) e as máquinas de resfriamento eletrônico (por exemplo, Paxman, Dignitana) são as mais usadas em todo o mundo.

No Brasil, três dispositivos foram aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para o resfriamento do couro cabeludo durante a quimioterapia: Elasto‐gel, Paxman e Capelli. Este último é um dispositivo fabricado no Brasil, usa ar frio, e cujos estudos sobre sua eficácia estão prestes a ser publicados.

Os efeitos benéficos do resfriamento do couro cabeludo são causados por vasoconstrição na pele, diminuição da taxa metabólica intrafolicular e diminuição da captação de medicamentos foliculares, o que, em teoria, reduz a exposição folicular aos efeitos citotóxicos nocivos em suas concentrações plasmáticas máximas3,11,45–48.

A eficácia do resfriamento do couro cabeludo foi recentemente confirmada por Nangia et al. em um estudo controlado randomizado com pacientes com câncer de mama em estágio inicial que receberam pelo menos quatro ciclos de quimioterapia à base de taxano e/ou antraciclina. O grupo experimental usou o equipamento Paxman para resfriamento do couro cabeludo, iniciado 30 minutos antes da infusão da quimioterapia e mantido durante toda a infusão e por mais 90 minutos após a infusão. No grupo de resfriamento do couro cabeludo, foi relatado sucesso em 50,5% das mulheres (50,5%; IC95% 40,7%‐60,4%) em comparação com 0% no grupo controle (0%; IC95% 0%‐7,6%)9. Em recente revisão sistemática e metanálise, que incluiu dez ensaios clínicos randomizados (dois com o equipamento Paxman e os outros com toucas ou bolsa de criogel), Rugo et al. endossaram o efeito positivo do resfriamento do couro cabeludo na redução da AIQ em pacientes com tumores sólidos (RR=0,54; IC95% 0,46±0,63; I2¼=11%; p <0,00001)7. Shah et al. analisaram ensaios clínicos controlados e randomizados (CCT e ECR, respectivamente) e avaliaram a hipotermia do couro cabeludo para prevenção da AIQ, com redução na incidência de AIQ de 2,7 (na CCT) e de 3,9 vezes (na ECR) em pacientes submetidos a resfriamento do couro cabeludo. Essa revisão incluiu 18 ensaios com diferentes técnicas de resfriamento do couro cabeludo – variou de toucas de resfriamento mais antigas e menos complexas a máquinas controladas digitalmente49. Os equipamentos de refrigeração do couro cabeludo da Paxman e Dignitana foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) e foram incorporadas às diretrizes da NCCN para pacientes com câncer de mama.

A duração do resfriamento do couro cabeludo parece ser um fator influente na preservação dos cabelos50. O resfriamento geralmente é iniciado 30 minutos antes da infusão (tempo de pré‐resfriamento [TPR]), para que a temperatura da pele do couro cabeludo atinja seu ponto mais baixo no momento em que o medicamento entra nos folículos pilosos. Durante o resfriamento do couro cabeludo, a temperatura intradérmica ou subcutânea do couro cabeludo tende a ficar em média em torno de 22°C, que é a temperatura‐alvo sugerida por Gregory et al.51 No entanto, por razões desconhecidas, o nível de redução da temperatura do couro cabeludo pode variar de um paciente para outro. Pode ser devido a diferenças na ação isolante das estruturas do couro cabeludo (cabelos, derme e tecido subcutâneo), dissipação de calor, anatomia do crânio e reação térmica reflexa à vasoconstrição. Aqueles com temperatura intradérmica do couro cabeludo menor do que 18°C têm maior probabilidade de ter melhor proteção capilar com o resfriamento do couro cabeludo49,52.

O procedimento de resfriamento é mantido durante a infusão da quimioterapia e por um certo período após o término (tempo de resfriamento pós‐infusão [TRPI]), dependendo do protocolo de quimioterapia.

Alguns estudos que envolveram toucas de resfriamento relataram que elas foram incapazes de manter baixas temperaturas por todo o período planejado para o tratamento. Por isso, foi sugerido que as toucas fossem trocadas três a quatro vezes, ou a cada 25 minutos, durante a infusão da quimioterapia e durante o TRPI, para garantir uma temperatura estável48. Por outro lado, as máquinas de resfriamento com gerenciamento de termostato mantêm uma temperatura estável e requerem menos intervenções da enfermagem18.

Até o momento, a duração exata do TRPI não foi estimada. Idealmente, o TRPI deve considerar a farmacocinética da exposição ao agente citotóxico e/ou seus metabólitos ativos, que correspondem às concentrações plasmáticas máximas, meia‐vida do medicamento e interações potenciais28,50. Considerando os pacientes tratados com protocolos de docetaxel, TRPIs de 90’ e 45’ apresentaram resultados semelhantes na prevenção da queda de cabelos (79% vs. 95% dos pacientes com sucesso, respectivamente; p=0,04)53. Komen et al. estudaram TRPIs de 20 ‘e 45’, também em pacientes que tomavam docetaxel, com taxas comparáveis de retenção dos cabelos (73% vs. 79% dos pacientes com sucesso, respectivamente; p=0,5)54. Em protocolos de tratamento com antraciclina, TRPIs de 90’ ou mais são frequentemente usados; no entanto, prolongar o TRPI não mostrou redução na necessidade de cobertura do couro cabeludo55. Mais estudos são necessários para determinar a TRPI mais eficaz para cada protocolo de quimioterapia.

Os Critérios Comuns para Terminologia de Eventos Adversos (CCTEA) são amplamente usados em oncologia para sistematizar os EA do tratamento do câncer. De acordo com o CCTEA v. 5.0, a alopecia grau 1 corresponde à perda de menos de 50% dos cabelos, não exige o uso de peruca ou implante; na alopecia grau 2, a queda de cabelos é superior a 50% e é necessário o uso de peruca ou lenço56. A escala de Dean modificada para queda de cabelos também é usada para quantificar a gravidade da AIQ (grau 0: sem perda de cabelos; grau 1: 0 a ≤ 25% de perda de cabelos; grau 2:> 25% a ≤ 50% de perda de cabelos; grau 3:> 50 a ≤ 75% de perda de cabelo; grau 4:> 75% de perda de cabelos). Na literatura, o resfriamento do couro cabeludo é geralmente considerado bem‐sucedido quando a alopecia é inferior a 50% (CCTEA v. 5.0, grau 0 ou 1; escala modificada de Dean, grau 0.1 ou 2)9,34,57.

O sucesso do resfriamento do couro cabeludo pode variar de acordo com o quimioterápico, a dose e a combinação, além da temperatura alcançada no couro cabeludo, duração do resfriamento e ajuste adequado da touca33,48,58. Na literatura, há variabilidade nas taxas de sucesso do resfriamento do couro cabeludo para o mesmo protocolo e dose de quimioterapia. Devem‐se considerar o desenho do estudo, características da população, técnica aplicada, TPR/TRPI, escala de avaliação de queda de cabelos e os critérios de sucesso selecionados. Em um estudo do registro holandês com 1.411 pacientes no qual o resfriamento do couro cabeludo foi feito com o equipamento Paxman, os protocolos com baixa dose de docetaxel (75mg/m2) e paclitaxel (70‐90mg/m2) apresentaram melhores taxas de sucesso com o resfriamento do couro cabeludo (94% e 81%, respectivamente). Já entre os pacientes tratados com antraciclina e ciclofosfamida, a taxa de sucesso foi de 39%33. Rugo et al. relataram sucesso em 66,3% dos pacientes que receberam taxanos com resfriamento do couro cabeludo com o equipamento Dignitana34. Nangia et al. relataram que pacientes submetidos ao resfriamento do couro cabeludo com o equipamento Paxman em protocolos baseados em taxano apresentaram maior probabilidade de taxas mais altas de preservação dos cabelos (sucesso de 59%; paclitaxel usado semanalmente é mais eficaz que docetaxel usado a cada três semanas) do que quimioterapia à base de antraciclina (taxa de sucesso de 16%)9.

Desde os primeiros relatos de estudos de resfriamento do couro cabeludo, foram levantadas preocupações de segurança com relação à possibilidade da quimioterapia não tratar suficientemente as metástases subclínicas preexistentes da pele do couro cabeludo59. A incidência de metástases em pacientes com câncer de mama submetidas a resfriamento do couro cabeludo parece ser inferior a 1,1%, o que é comparável com as taxas (0,03% a 3%) relatadas em pacientes com câncer de mama tratadas sem resfriamento do couro cabeludo46,60. Em um estudo que envolveu 442 pacientes em uso de touca de resfriamento, a incidência geral de metástases na pele do couro cabeludo foi de 0,45% (2/442), foi observada em 0,88% (2/227) das pacientes com câncer de mama59. Taxas baixas semelhantes de metástases cutâneas no couro cabeludo (7/640, 1,1%) também foram observadas em um estudo de coorte retrospectivo de mulheres com câncer de mama, no qual a maioria (86,4%) havia sido submetida a resfriamento do couro cabeludo em algum momento durante o tratamento. É importante ressaltar que em nenhum dos casos as metástases no couro cabeludo se manifestaram como o primeiro local isolado de recorrência – mulheres que apresentavam alto risco de recorrência do câncer de mama, como as em estágio III, eram mais propensas a ter metástases no couro cabeludo, além de outros órgãos61. Embora sejam necessárias pesquisas adicionais com seguimento mais longo para estabelecer uma associação clara, os dados disponíveis indicam que não há risco aumentado de um desfecho ruim com o resfriamento do couro cabeludo em pacientes com câncer de mama7,62.

Também foi relatada regressão das metástases cutâneas do couro cabeludo, apesar do resfriamento do couro cabeludo (dois casos). Tal achado sugere que a distribuição da quimioterapia nesses locais não é completamente interrompida59,63. No entanto, em pacientes com neoplasias malignas de células sanguíneas que apresentam células cancerígenas em todo o corpo (por exemplo, leucemia, linfoma), o resfriamento do couro cabeludo não é recomendado no momento46,64. Witman et al. relataram um caso de micose fungoide que desapareceu com a quimioterapia de consolidação, mas recorreu no couro cabeludo64. Outro caso de recidiva foi descrito em um paciente do sexo masculino de 17 anos cuja leucemia mieloblástica aguda se manifestou com vários nódulos subcutâneos no couro cabeludo, mas sem evidência de recidiva hematológica sete anos após o uso do resfriamento do couro cabeludo durante seus dois cursos de quimioterapia65.

O resfriamento do couro cabeludo demonstrou ser um tratamento de suporte bem tolerado49,66. Os EA mais comumente relatados são de baixo grau e incluem dores de cabeça, náuseas, tonturas, queixa de friagem e claustrofobia. A queimadura por congelamento foi relatada em alguns casos com touca de resfriamento, que geralmente estão abaixo de ‐25°C antes de ser aplicadas na cabeça do paciente; nenhum caso foi relatado com os equipamentos de refriamento9,33,50,58,67,68. As áreas sem pelos (por exemplo, fronte, orelhas, zonas de alopecia no couro cabeludo) devem ser protegidas durante o resfriamento do couro cabeludo com um curativo simples.

O resfriamento do couro cabeludo não é indicado para pacientes com doença de aglutinina do frio, crioglobulinemia, criofibrinogenemia ou sensibilidade ao frio50. Não é recomendado para pacientes com neoplasias hematológicas, com maior risco de metástases cutâneas.

Embora o uso do resfriamento do couro cabeludo esteja cada vez mais difundido na prevenção da AIQ, há estudos que mostram evidências inconsistentes de melhoria na qualidade de vida (QV) dos pacientes, devido a avaliações não específicas da QV (a maioria dos estudos usou EORTC QLQ‐C30 e ‐BR23), diferenças nos métodos e resultados que relatam a QV e os custos e encargos financeiros globais do resfriamento do couro cabeludo47. Quando o resfriamento do couro cabeludo não funciona conforme o esperado, o impacto na QV é pior do que o observado nos controles, ou seja, pacientes que não usam o resfriamento do couro cabeludo33. Portanto, um instrumento adequado para avaliação da QV ainda está sendo buscado. Em um dos primeiros estudos prospectivos multicêntricos projetados para investigar o impacto no bem‐estar em pacientes com câncer de mama submetidos ao resfriamento do couro cabeludo (98/266), 52% das pacientes submetidas a um procedimento eficaz relataram maior bem‐estar quando comparadas às pacientes nos quais o procedimento não foi eficaz69.