A quimioterapia citotóxica convencional ainda desempenha um papel importante no tratamento do câncer. Funciona principalmente através da inibição da divisão celular. Está associada a muitos eventos adversos (EA), especialmente em alguns sistemas que compartilham com o tumor a propriedade da rápida proliferação celular e, portanto, uma alta taxa de divisão celular, como os sistemas hematopoiético, gastrointestinal e a pele.2,4 Exemplos de efeitos comuns são êmese, citopenias, alopecia, mucosite e alterações nas unhas. Eles estão associados a dose, tipo de droga, tempo de infusão e, na maioria dos casos, são reversíveis com o fim dos ciclos de quimioterapia.

Pertencem a essa classe de drogas agentes como antimetabólitos (ex: capecitabina, fludarabina, cladribina, gemcitabina, 5‐fluoracila (5‐FU), agentes alquilantes (ex: ciclofosfamida, platinas), inibidores da topoisomerase (ex: irinotecano, topotecano, etoposídeo), antraciclinas (ex: doxorrubicina, daunorrubicina), bleomicina, agentes antimicrotúbulo (ex: taxanos e alcaloides de vinca). Os eventos adversos cutâneos relacionados a essa classe, agentes causadores e manejo mais frequentes (com nível de evidência) estão resumidos na tabela 1.

Na última década, ocorreu um enorme desenvolvimento de tratamentos oncológicos, com o surgimento de numerosos agentes direcionados e agentes relacionados aos checkpoints imunológicos. Com esses novos mecanismos de ação, surgiu um escopo totalmente novo de reações adversas e os profissionais podem não estar familiarizados com o espectro de toxicidades dermatológicas.5–8 Por um lado, essas terapias foram cruciais para a melhoria da sobrevida. Por outro lado, criaram um novo desafio: com o uso contínuo e prolongado desses medicamentos, pacientes e profissionais têm que lidar com os aspectos crônicos das toxicidades, não mais relacionados com um número específico de ciclos de quimioterapia, mas com duração de meses a anos, com impacto importante na qualidade de vida.

Terapias‐alvo inibem moléculas específicas envolvidas no desenvolvimento e crescimento tumoral, têm uma ação mais específica do que a quimioterapia convencional, com maior eficácia e menor toxicidade. Muitas dessas moléculas são mutadas ou superexpressas nos tumores, mas também estão presentes em tecidos normais, como a pele. Isso justifica os efeitos colaterais dermatológicos comuns relacionados a essa classe. Eles podem ser anticorpos monoclonais – moléculas grandes que visam aos componentes extracelulares; ou inibidores de moléculas pequenas, que podem entrar nas células, bloquear a sinalização do receptor e interferir com moléculas intracelulares a jusante (serão referidos como inibidores tirosina quinase – TKI).9 Os principais agentes dessa classe são inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico – EGFRi (cetuximabe, panitumumabe, gefitinibe, erlotinibe, lapatinibe); agentes antiangiogênicos, inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular – VEGFRi (ex: bevacizumabe, sorafenibe); inibidores da via da proteína quinase mitógeno ativada (MAPK), tal como BRAFi (ex: vemurafenibe, dabrafenibe), MEKi (ex: cobimetinibe, trametinibe); inibidores de mTOR (ex: everolimo); inibidores multiquinase (ex: vandetanibe, pazopanibe, sunitinibe); e inibidores da via Hedgehog (vismodegibe). Os eventos adversos cutâneos relacionados aos agentes dessa classe, seu manejo e seus níveis de evidência estão resumidos na tabela 2.

Mais recentemente, a compreensão dos processos regulatórios envolvidos na restrição da resposta imune ao câncer levou ao desenvolvimento de um novo e promissor grupo de agentes, os agentes direcionados aos checkpoints imunológicos, também conhecidos como imunoterapia. Têm o objetivo de liberar o sistema imunológico contra células tumorais, bloquear receptores inibitórios expressos em células T, como Programmed Death 1 (PD‐1) ou Cytotoxic T Lymphocyte‐associated Antigen (CTLA‐4). Essa liberação/ativação do sistema imune também afeta as células normais, explicando os eventos adversos mais comuns relacionados a essa classe, também conhecidos como eventos adversos imunomediados (EAi). Nesse grupo, encontra‐se o inibidor de CTLA‐4 (ipilimumabe), inibidores do PD‐1 e PD‐1 ligante (nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe).7,10–13 Eventos adversos cutâneos relacionados aos agentes dessa classe, seu tratamento e os níveis de evidência estão resumidos na tabela 3.

A hiperpigmentação pode ocorrer em diferentes locais e em diferentes padrões (fig. 1). Elas podem começar dias a meses após o início e, na maioria das vezes, desaparecem meses após a descontinuação da terapia. Pode ocorrer: a) Em áreas fotoexpostas, precedidas ou não por sinais de fotossensibilidade; b) Como uma hiperpigmentação supravenosa após infusão de quimioterapia periférica (p. ex., fluorouracila, docetaxel), que pode ser precedida ou não de eritema e inflamação; c) Em um padrão difuso, às vezes reticulado (doxorrubicina, hidroxiureia, metotrexato); d) Localizada em áreas de pressão, áreas flexurais ou sob curativos oclusivos (ifosfamida, tiotepa); e) Como pigmentação acral (ao longo das cristas ou macular, sobre as palmas das mãos e plantas dos pés).4,20

Figura 1.

Diferentes padrões de hiperpigmentação: (A) hiperpigmentação supravenosa após infusão de quimioterapia em acesso periférico (fluoracila); (B) pigmentação da lâmina ungueal (daunorrubicina); (C) lentiginoses acrais (doxorrubicina).

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A dermatite flagelada e posterior pigmentação estão relacionadas ao tratamento com bleomicina (20% a 30% dos pacientes) e ocorrem como lesões lineares eritematosas pruriginosas, seguidas de pigmentação (fig. 2). O tratamento com bussulfano pode causar pigmentação do “tipo Addison”, com aparência bronzeada.4

Figura 2.

Dermatite flagelada associada ao tratamento com bleomicina: (A) placas lineares eritematosas pruriginosas, (B) seguidas de pigmentação linear.

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Os pacientes devem ser orientados a aderir a medidas de proteção solar e agentes clareadores também podem ser usados para acelerar a despigmentação.

Terapias‐alvo também podem causar alterações pigmentares, como uma pigmentação amarela em pacientes tratados com sunitinibe (VEGFRi). A hipopigmentação (difusa ou localizada) está associada aos inibidores do c‐kit, como o imatinibe, especialmente em pacientes com pele mais escura, já que o c‐kit também regula a função dos melanócitos. São geralmente reversíveis com redução da dose ou descontinuação.5

Mais recentemente, a imunoterapia tem sido associada a lesões do tipo vitiligo, principalmente, mas não apenas, em pacientes tratados com melanoma. A despigmentação dos cabelos também pode ser observada. Não existe tratamento definitivo e geralmente persiste após o término da imunoterapia. Relatos de repigmentação de cabelos brancos também são encontrados.10–12,21

Alterações nas unhas durante o tratamento do câncer são frequentes, geralmente bem toleradas e desaparecem com a cessação do tratamento. No entanto, em algumas circunstâncias podem ser sintomáticas e interferir nas atividades diárias do paciente.22

Os agentes quimioterápicos clássicos geralmente estão relacionados a alterações como melanoníquia (difusa, transversa ou longitudinal), leuconíquia, onicólise, linhas de Beau, onicomadose e onicorrexe.

Os taxanos estão associados à hemorragia subungueal dolorosa, seguida de onicólise e, às vezes, formação de abscessos subungueais, bastante sintomáticos e que podem levar a reduções de dose ou descontinuidade do tratamento (fig. 3). O uso de luvas e meias congeladas durante a infusão pode reduzir a gravidade das alterações ungueais, mas geralmente não são bem toleradas (toxicidade ungueal, um estudo, 45 pacientes, lado a lado, 11% vs. 51%; p=0,0001).2,4,20 A drenagem da hemorragia e dos abscessos pode ser necessária para o alívio dos sintomas, bem como antibioticoterapia guiada por cultura.

Figura 3.

Síndrome PATEO (eritema tenar e periarticular, e onicólise): paciente tratada com docetaxel, apresentando (A) lesões eritematosas com distribuição peculiar sobre o dorso das mãos e (B) alterações ungueais associadas – hemorragia subungueal e onicólise.

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Agentes clássicos e terapias‐alvo podem causar alterações na placa ungueal, como unhas quebradiças, frágeis e onicosquizia. Esses efeitos podem ser manejados com medidas preventivas, como redução do contato com a água, uso de luvas de algodão sob luvas de plástico ou borracha para qualquer trabalho úmido, evitar qualquer procedimento prejudicial (por exemplo, manicure agressiva) e hidratação com emolientes espessos. Biotina oral e esmaltes como a hidroxipropilquitosana e o poliureauretano podem ser usados, embora ainda não haja estudo controlado.22

Para onicólise, é importante evitar traumas (p. ex., manter unhas curtas) e umidade. Se houver sinais de colonização por pseudomonas (coloração verde), um antibiótico tópico pode ser usado (sugerem‐se soluções oftalmológicas como tobramicina ou colírio de ciprofloxacina duas vezes ao dia).

O VEGFRi está associado a hemorragias subungueais em estilhaço assintomáticas (linhas longitudinais pretas, vermelhas ou marrons) em 25-70% dos pacientes, as unhas das mãos são as mais afetadas principalmente.5,7

Os EGFRi estão relacionados a toxicidades frequentes das unhas, ocorrem em 17,2% dos pacientes em uma metanálise anterior.23 As fissuras periungueais, paroníquia e lesões semelhantes a granuloma piogênico começam a se desenvolver dois ou mais meses após o início da terapia, tanto nos quirodáctilos quanto nos pododáctilos (fig. 4). Eles são inicialmente estéreis, mas pode ocorrer infecção secundária. Medidas preventivas incluem as listadas acima e também o uso de calçados confortáveis, dispositivos acolchoados para as unhas afetadas, corte de unhas adequado e uso de soluções antissépticas como solução embebida em Burrow, imersão de vinagre branco (1:1), alvejantes (1/4 xícara: aprox. 10 litros de água), clorexidina ou iodopovidona,6,24–26 ou solução de hipoclorito de sódio a 2,5%, cloreto de sódio a 1,0% e água deionizada qsp 100 mL (5 gotas/1 litro). O uso de tetraciclinas orais é controverso, pois foi relacionado à diminuição da incidência de paroníquia em alguns ensaios e não mostrou benefícios em outros.27 Para as fissuras, coberturas protetoras como hidrocoloide, cola biológica ou mesmo cola de cianoacrilato para aliviar a dor e promover a cicatrização, cremes barreira (vaselina, creme de óxido de zinco) e emolientes grossos podem ser usados. Para os granulomas, se houver suspeita de infecção secundária, a cultura é indicada e os antibióticos adequados devem ser prescritos. Para lesões não infectadas, medidas destrutivas como ácido tricloroacético (70%–90%) ou crioterapia podem ser usadas. Corticosteroides tópicos potentes, oclusivos ou não, também são indicados.28 Às vezes, o tratamento cirúrgico pode ser necessário. Recentemente, o uso de betaxolol tópico (betabloqueador) foi descrito para o tratamento de uma lesão granuloma piogênico‐like induzida por EGFRi.29

Figura 4.

Eventos adversos relacionados aos inibidores de EGFR: (A e B) erupção cutânea papulopustular, com xerose associada (*); (C) tricomegalia e hipertricose; (D) fissuras periungueais e (E) lesões granuloma piogênico‐símiles. (A, B, D e E em pacientes tratados com cetuximabe; C em paciente tratado com panitumumabe).

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Síndrome mão‐pé (SMP), também conhecida como eritrodisestesia palmoplantar, é um EAD relacionado a drogas quimioterápicas clássicas, comum com agentes como capecitabina, doxorrubicina, citarabina, 5‐FU. É precedida por sintomas de pródromo, como formigamento ou dor nas extremidades, seguidos de eritema e edema simétricos e bem demarcados das palmas das mãos e plantas dos pés (fig. 5). Vesículas e bolhas também podem estar presentes. A dor geralmente limita as atividades diárias e pode ser uma causa de redução da dose ou descontinuação da terapia. A incidência é maior com infusões prolongadas ou agentes orais.2,4

Figura 5.

Eritema tóxico da quimioterapia: combinação de diferentes lesões causadas por toxicidade direta de agentes quimioterápicos com (A) lesões em áreas flexurais (erupção intertriginosa associada à quimioterapia) e (B) nas palmas das mãos e plantas dos pés (síndrome mão‐pé clássica).

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Síndrome PATEO (PeriArticular Thenar Erythema and Onycholysis – Eritema tenar periarticular e onicólise) é uma variante da SMP, específica aos taxanos (docetaxel) (fig. 3). Caracteriza‐se por lesões eritêmato‐escamosas, com distribuição distinta nos faces dorsais das mãos (cobrem as articulações) e eminências tenares. Mais raramente, também pode afetar o dorso dos pés. Embora comum, as unhas não são universalmente afetadas. Geralmente é bilateral, não necessariamente simétrico. Pode começar no primeiro ciclo de quimioterapia ou desenvolver progressivamente. Queimação e dor são os sintomas mais relatados.20

Reação mão‐pé (RMP) é outra variante de toxicidade acral relacionada a terapias alvo, tanto com anticorpos monoclonais quanto com pequenas moléculas inibidoras de tirosina quinase, especialmente aquelas que têm como alvo VEGFR (bevacizumabe, sorafenibe, sunitinibe) e BRAF (vemurafenibe) (fig. 6). Apesar das semelhanças de distribuição palmoplantar, dependência de dose e da dor associada, a RMP se desenvolve em áreas de atrito ou propensas ao trauma (áreas de pressão), como o calcanhar e aspectos laterais das plantas e espaços interdigitais. As lesões iniciam 2–4 semanas após o início da terapia e são caracterizadas por hiperqueratose, lembram calosidades, ocasionalmente com bolhas superficiais e halos eritematosos.2,5,6,30,31 Dependendo da droga, as lesões podem melhorar ou não com o tempo.32

Figura 6.

Reação mão‐pé associada a agentes antiangiogênicos (VEGFRi): (A) lesões hiperqueratósicas (sorafenibe) e (B) lesões bolhosas (axitinibe) em áreas de pressão e fricção.

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Um dos problemas de definir melhor os EADs em muitos estudos de oncologia é que frequentemente os pesquisadores relatam os diferentes tipos de erupções cutâneas como um rash. No entanto, como veremos, existem diferentes tipos de erupções cutâneas, associadas a diferentes classes de drogas e com diferentes opções de tratamento.

Reações de hipersensibilidade agudas: as reações mediadas por imunoglobulina Tipo I podem ocorrer em questão de minutos a horas da infusão. Elas se manifestam como reações de hipersensibilidade clássicas às drogas convencionais, como prurido, rubor, urticária e até anafilaxia. A diferença depende da maneira como lidamos com isso. Com os medicamentos convencionais, os pacientes geralmente são orientados a evitar a reexposição. Ao lidar com tratamentos oncológicos, o agente quimioterápico é fundamental para a sobrevida relacionada à doença. Portanto, costumamos manter o fármaco para os próximos ciclos e administrar a reação com uma infusão mais lenta, uma pré‐medicação com corticosteroides e anti‐histamínicos antes de cada infusão e um monitoramento mais próximo.4,6,7

Exantemas: muitos tratamentos podem estar relacionados a uma erupção maculopapular inespecífica ou erupção morbiliforme que começa gradualmente, às vezes semanas após o início da droga, com sintomas leves, como prurido. Esses EADs podem ser manejados com anti‐histamínicos e corticosteroides tópicos quando limitados, ou com ciclos curtos de corticosteroides orais quando mais disseminados. Todas as classes de agentes podem causar esse tipo de reações, como inibidores da quinase (por exemplo: inibidores de BRAFi – vemurafenibe/kit e BCR‐ABL – imatinibe, dasatinibe), inibidores de checkpoint (ipilimumabe, nivolumabe) e agentes quimioterápicos clássicos (bleomicina, carboplatina, etoposídeo, etc.).4,6,7 Apenas em casos raros, reações graves como necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Steven‐Johnson (SSJ) ou erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) podem ocorrer, mas deve ser lembrado que uma erupção maculopapular pode representar a primeira manifestação dessas condições potencialmente graves. Atenção especial deve ser dada ao usar uma terapia direcionada após o uso de uma imunoterapia (p. ex.: pacientes com melanoma tratados com imunoterapia e depois trocados para um BRAFi), pois pode estar associado a um risco maior de toxicidade cutânea grave (> Grau 3 e SSJ/NET). Alguns autores sugerem pelo menos um intervalo de 4 semanas entre os tratamentos com esses agentes.7,48–50

Quando um paciente está em imunoterapia, os eventos adversos da pele com drogas convencionais (por exemplo, antibióticos) podem ser mais intensos. Por isso é sempre importante excluir outros agentes causadores, antes de relacionar a erupção ao inibidor do checkpoint.

Eritema tóxico da quimioterapia (ETQ): esse termo é sugerido por alguns autores para unificar diferentes manifestações, como SMP, erupção intertriginosa da quimioterapia ou outros termos histopatológicos usados, como “siringometaplasia escamosa écrina”, todos relacionados à toxicidade direta do agente quimioterápico, e não devido a uma reação alérgica. Esse tipo de EAD caracteriza‐se por características sobrepostas de eritema doloroso bilateral, edema e até mesmo lesões bolhosas localizadas nas mãos e nos pés (ver síndrome mão‐pé) e às vezes também afeta áreas intertriginosas, como axilas e virilhas (menos frequentemente orelhas, joelhos e cotovelos) (fig. 5). É importante distinguir, porque essas manifestações geralmente são autolimitadas, muitas vezes resolvem‐se com descamação e pigmentação pós‐inflamatória e não exigem medidas agressivas. Além disso, as lesões desenvolvem‐se 2–3 semanas após o ciclo de quimioterapia, geralmente quando as defesas do paciente são mais baixas (p. ex.: neutropenia), são muitas vezes diagnosticadas como infecções ou doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH). O tratamento baseia‐se em corticosteroides tópicos e emolientes e educar o paciente sobre a natureza da manifestação. Frequentemente recrudesce nos ciclos subsequentes. Pode ser mais suave com reduções de dose.20,51

Erupção papulopustulosa: também conhecida como “erupção cutânea acneiforme” ou “foliculite”, é a toxicidade dermatológica mais comum do tratamento com EGFRi (fig. 4). Geralmente aparece 1–2 semanas após o início da terapia, inicia‐se com eritema, seguido pela erupção de pápulas e pústulas (estéreis) na face, couro cabeludo, parte superior do tórax e dorso, com ausência de comedões. Às vezes, as lesões se estendem aos membros. A pele é geralmente seca, pruriginosa e sensível (os pacientes referem sensação de queimação, ardência, sensibilidade). Esse EAD tem um alto impacto na qualidade de vida do paciente e nos aspectos sociais da vida diária, é uma causa de redução da dose ou mesmo de interrupção do tratamento. A erupção tende a melhorar em torno da 8ª semana, mas geralmente persiste, como uma erupção mais branda, com períodos de melhoria e pioria. Outras características presentes, principalmente mais tardiamente no tratamento, são as já citadas paroníquia, fissuras periungueais e granulomas, xerose, prurido e as alterações capilares que ainda serão discutidas como tricomegalia, hipertricose e alopecia não cicatricial.6,24–26,52

Tratamento

Apesar da aparência semelhante à acne, os agentes tópicos usados para tratar acne e erupções acneiformes, tais como peróxido de benzoíla, ácidos retinóicos e produtos com ácido salicílico, são contraindicados. Se a erupção ocorrer, medidas preventivas devem ser mantidas e, a isso, corticosteroides tópicos podem ser adicionados. Se mais pronunciada e a tetraciclina não foi iniciada para prevenção, ela pode ser iniciada como tratamento reativo.6,24,25 Algumas vezes, reduções de dose podem ser necessárias. Se crostas ou secreção excessiva, as culturas são indicadas para excluir infecção bacteriana secundária. Nesses casos, o tratamento antimicrobiano guiado por cultura é indicado. Recentemente, um ECR único mostrou benefício com o uso de um composto tópico fitoterápico chinês (comparado ao placebo) para o tratamento dos EADs relacionados à terapia alvo, inclusive a erupção papulopustular.45 Além disso, há alguns relatos e alguma experiência pessoal sobre o uso de baixas doses de isotretinoína sistêmica para casos refratários.55

Erupção acneiforme: os regimes quimioterápicos convencionais frequentemente contêm altas doses de corticosteroides sistêmicos, como dexametasona ou prednisona. Por esse motivo, pode ocorrer erupção acneiforme clássica relacionada aos corticosteroides e deve ser tratada de forma semelhante aos pacientes não oncológicos.

Reações de fotossensibilidade: há relatos de tratamentos oncológicos que causam tanto reações fototóxicas quanto fotoalérgicas. Muitos agentes convencionais, como 5‐FU e taxanos, têm relatos de erupções inflamatórias em áreas fotoexpostas (principalmente a UVB).4,20 Com o EGFRi, não apenas erupções fotossensíveis podem ocorrer, mas também os outros EADs podem ser exacerbados pela exposição à luz.6 Um dos agentes mais fotossensibilizantes é o vemurafenibe (BRAFi), com uma sensibilidade comprovada para a radiação UVA, que está presente nas lâmpadas de fluorescência e passa pelas janelas.5,7,56,57 O vandetanibe (TKI) também está associado a uma sensibilidade UVA. Medidas preventivas de proteção solar são fundamentais. Se a reação ocorrer, ela pode ser tratada com corticosteroides tópicos ou com ciclos curtos de corticosteroides orais.

Erupção queratose pilar‐símile: esse evento adverso tem sido associado ao uso de BRAFi e é caracterizado por pápulas ceratóticas foliculares difusas em uma distribuição generalizada, semelhante à queratose pilar (fig. 7). Podem ser usados agentes queratolíticos tópicos.7 O vemurafenibe também pode causar erupção morbiliforme foliculocêntrica.

Figura 7.

Eventos adversos relacionados ao inibidor de BRAF: múltiplos queratoacantomas (A) e carcinomas espinocelulares de baixo grau (B) após a retirada do inibidor de MEK e manutenção do inibidor de BRAF; (C) erupção queratose pilar‐símile nos membros inferiores associada ao BRAFi.

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Algumas medidas gerais recomendadas para o cuidado diário do cabelo e couro cabeludo incluem o uso de um xampu suave, evitar água quente, tinturas e uso de secador.

Alopecia induzida por quimioterapia clássica (AIQC): é um dos eventos mais estressantes em pacientes com câncer tratados com agentes clássicos. É causada principalmente por um eflúvio anágeno e é geralmente (embora nem sempre) completamente reversível 2 a 6 meses após o tratamento ser descontinuado.2,20 Afeta mais frequentemente o couro cabeludo, mas sobrancelhas, cílios e outras áreas do corpo também podem ser afetadas. A perda de cabelo será influenciada não apenas pelo fármaco, mas também pela via de administração, dosagem e frequência (p. ex.: doses altas, regimes intravenosos e intermitentes são mais propensos a causar alopecia completa). Exemplos de agentes com alto risco incluem ciclofosfamida, doxorrubicina, irinotecano e taxanos (docetaxel e paclitaxel).

Inibidores de BRAF: podem estar associados ao aparecimento de nevos melanocíticos eruptivos (NME), alteração de nevos preexistentes (aumento e aquisição de estruturas dermatoscópicas, assim como a regressão de nevos que apresentam a mutação BRAF) e aparecimento de novos melanomas.72,73 Portanto, o acompanhamento dermatoscópico próximo é recomendado. A involução dos NME induzida por inibidor de BRAF após a adição concomitante de inibidor de MEK foi descrita.74

Imunoterapia: recentemente, tem sido descrita regressão de múltiplos nevos melanocíticos após imunoterapia para melanoma.75,76

Neoplasias epidérmicas relacionadas aos inibidores de BRAF: queratoacantomas, carcinomas espinocelulares e queratoses verrucosas são um EAD comum dos BRAFi, podem também ocorrer com alguns agentes antiangiogênicos (fig. 7). Isso é provavelmente devido à estimulação paradoxal da via da MAPK em células do tipo BRAF selvagem. Quando os inibidores de MEK são usados em associação, esse EA é muito menos frequente. As lesões podem ser tratadas com excisão cirúrgica (quando apenas algumas lesões estão presentes), tratamentos destrutivos (crioterapia, curetagem), tratamentos tópicos (queratolíticos, 5‐FU, imiquimod) ou terapia fotodinâmica.7

Estomatite relacionada aos inibidores de mTOR (rapamicina, everolimo, sirolimo): a estomatite é o EA mais comum e pode ser grave, leva a ajustes de dose. Diferentemente da mucosite de quimioterapia convencional (ulceração ampla com formações de pseudomembrana), a estomatite relacionada à mTOR manifesta‐se como aftas discretas no epitélio não queratinizado. Elas podem ser tratadas com enxagues antissépticos, corticosteroides e anestésicos tópicos.7

Outras erupções relacionadas à imunoterapia: uma erupção maculopapular não específica, como relatada anteriormente, representa o tipo mais prevalente de evento adverso imunomediado (EAi) a essa classe de agentes. No entanto, tipos peculiares de reações foram descritos e incluem:

• •

  Reações liquenoides: essas erupções podem se desenvolver tanto na pele quanto nas mucosas (orais e genitais). O envolvimento oral também pode incluir xerostomia e alteração do paladar;

• •

  Psoríase e rosácea: esses agentes podem induzir exacerbação ou novo surgimento de psoríase;

• •

  Doenças bolhosas autoimunes: o desenvolvimento de doenças bolhosas autoimunes, especialmente o penfigoide bolhoso, tem sido relatado.

• •

  Sarcoidose: também estão sendo publicados recentemente relatos de sarcoidose (início recente ou reativação).

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  Vitiligo: a imunoterapia tem sido associada a lesões do tipo vitiligo, principalmente, mas não apenas, em pacientes tratados para melanoma.64

Um ponto de discussão é sobre se o uso de corticosteroides pode ou não diminuir a eficácia da imunoterapia. Os dados clínicos atuais são limitados e controversos. Em algumas análises retrospectivas, não foi associada a respostas inferiores ao tratamento oncológico. Uma recente revisão sistemática concluiu que “pode não levar necessariamente a desfechos clínicos mais desfavoráveis”.77 Por outro lado, a análise retrospectiva em pacientes com câncer de pulmão com o uso de corticosteroides no início do tratamento ou para EAi sugeriu um possível efeito deletério.78,79 A maioria das diretrizes atuais e painéis de especialistas não contraindica seu uso.7,10–13 Como não há conclusões definitivas, sugerimos que os corticosteroides sejam usados com cautela e sempre se discuta seu uso com o restante da equipe, especialmente os oncologistas. Para casos refratários a esteroides, outros agentes imunomoduladores, como micofenolato, infliximabe, metotrexato e outros, e também rituximabe para doenças bolhosas, podem ser necessários e alguns relatos com seu uso foram publicados.